前药设计原理及应用

前药设计原理及应用 前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药,从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和进展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物 药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段.目前在世界范围内批准上市的药品中有 5％~7％可以归类为前药，并且在新药讨论的早期前药这一理念也越来越受到重视。 前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基 团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有 生物活性的药物［1］。前药原理在药物设计中应用广泛，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效，又克服了原药的某些缺点。1.前药设计的结构修饰类型1.1 酯类前药 含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近 49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来 达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。 目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用,其中 β— 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin)就是一个成功的例子［2]。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服, 但是口服吸收差， 血药浓度只有注射给药的20％~40% 。分析结构表明， 氨卡青霉素分子中的 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内 pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼， 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 将其设计成双酯型前药， 末端酯键位阻较小， 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解， 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高 3~5 倍， 口服几乎定量吸收(98%～ 99％ ）。1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药 含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。磷酸酯类前药表现出很好的化学稳定性,同时在体内可以通过小肠和肝脏中的磷酸酯酶快速的转化为原药[3］。 磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin)的胃肠外使用的有效前药, 其水溶性和稳定性较原药都有很大提...