前药设计的主要思想

前药(Prodrug)是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用,释放出活性物质而发挥药理作用的化合物”’.前药目的主要在于提高药物生物利用度，增加药物稳定性，减小毒副作用,促使药物长效化等。随着科技的不断进展，前药设计在新药讨论中越来越受到人们的重视,它在现有药物的基础上进行结构修饰，相对风险性较小，投资少，见效快,非常适合我国药品研发的实际。1 改善药代动力学性质1。1 抗肿瘤药物依托泊苷 其水溶性磷酸酯前药在体内经内源性磷酸酶作用转化为原药，生物利用度可由原药的 0。04％提高到 50％。1.2 安瑞那韦的磷酸酯前药夫沙那韦，该药具有高水溶性和固态稳定性。将该前药制成钙盐片剂溶解度显著提高(100 mg／mL),口服后,提高了生物利用度，降低用药量，减轻了患者的用药负担。1.3 蛋白酶抑制剂如沙奎那韦，印地那韦，分别制成前药。在体内通过细胞内酶的水解作用在细胞内释放出原药，从而提高了蛋白酶抑制剂对血脑屏障的渗透率和生物利用度。2 改善溶解性2.1 考布他汀的甘氨酸氨基甲酸酯前药，溶解度提高到 5．0mg／mL.2。2 左旋多巴的乙酯的水溶性得到很大提高,临床实验表明口服左旋多巴乙酯的溶液起效快。2。3 喜树碱的水溶性前药伊立替康。伊立替康本身没有抗癌活性,主要在肝脏经酯键断裂代谢成 7 一乙基一 10 一羟基喜树碱而起作用，具有水溶性好,抗癌谱广等特点。3 消除不适宜的制剂性质3.1 药物不适宜的制剂性质常常影响患者的口服用药。将克林霉素制成克林霉素磷酸酯（clindamycin phosphate）,可增加其水溶性,通过静脉注射或肌内注射途径给药。在血液中碱性磷酸酯酶作用下很快水解为克林霉素，避开了口服用药引起的味道不适和胃肠道反应。3.2 甘油酯前药有利于减轻口服抗炎药对胃肠道的刺激4 延长药物作用时间4。1 前药也能用来延长药物作用时间，例如，氟奋乃静的癸酸酯前药注射 24h 一72h 后开始起作用，可持续作用 l 一 8 周，平均作用时间 3—4 周。4。2 平喘药叔丁基去甲肾上腺素前体药物双甲苯喘啶口服后,主要贮存于肺部并缓慢水解为母体药物，作用持久，平喘强度为异丙肾上腺素的 2 倍,对心率、血压的影响仅为其 1／13。5 降低药物的毒副作用5.1 非甾体抗炎药布洛芬前药的抗炎活性最好且优于布洛芬。5.2 降压药 ACE 酶抑制剂琉甲丙脯酸(卡托普利），设计得前药阿拉普利，其副作用基本消逝，而降压作用 10 倍于卡托普利，成为一长效抗高血压药物。5。3 常用抗癌药...