介导候选药代谢的肝细胞色素P450酶表型鉴定的定性和定量方法刘海燕【摘要】新药研发需要对候选药物的代谢途径、每个代谢途径对总清除率的贡献以及参与代谢的酶进行详细研究.候选药物经过肝细胞色素P450(CYP)酶代谢的比例(fm)可以用放射性同位素标记的方法在人体水平测定,而肝中某酶亚型的代谢占总的CYP参与代谢的比例(fCYPi)可以用体外酶表型鉴定的方法来测定,这两个参数的乘积fm×fCYPi即为某个CYP酶亚型代谢参与某候选药物体内清除的百分比,对研究体内药物-药物相互作用具有重要意义.本文从定性和定量两方面综述体外酶表型鉴定的研究方法.【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》【年(卷),期】2013(027)004【总页数】6页(P760-765)【关键词】细胞色素P450;药物代谢;表型【作者】刘海燕【作者单位】上海医药集团股份有限公司中央研究院,上海201203【正文语种】中文【中图分类】医药卫生书书书介导候选药代谢的肝细胞色素Ｐ４５０酶表型鉴定的定性和定量方法刘海燕（上海医药集团股份有限公司中央研究院，上海２０１２０３）摘要：新药研发需要对候选药物的代谢途径、每个代谢途径对总清除率的贡献以及参与代谢的酶进行详细研究。候选药物经过肝细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ）酶代谢的比例（ｆｍ）可以用放射性同位素标记的方法在人体水平测定，而肝中某酶亚型的代谢占总的ＣＹＰ参与代谢的比例（ｆＣＹＰｉ）可以用体外酶表型鉴定的方法来测定，这两个参数的乘积ｆｍ×ｆＣＹＰｉ即为某个ＣＹＰ酶亚型代谢参与某候选药物体内清除的百分比，对研究体内药物药物相互作用具有重要意义。本文从定性和定量两方面综述体外酶表型鉴定的研究方法。关键词：细胞色素Ｐ４５０；药物代谢；表型中图分类号：Ｒ９６９．１文献标志码：Ａ文章编号：１００００１３）０４０７６０ｊ．ｉｓｓｎ．１０００３００２（２０６ＤＯＩ：１０．３８６７／３００２．２０１３．０４．０２７药物通过肝细胞色素Ｐ４５０（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０，ＣＹＰ）氧化代谢是其主要的清除途径。药物的代谢酶表型鉴定主要是研究参与药物清除的代谢酶的类型、数量和相对贡献率。如果药物主要通过一个代谢途径清除可能，会存在很大的用药风险，因为如果该清除途径被一个合用药物抑制或诱导，前者就会受药物药物相互作用的影响，治疗效果可能会受影响，因而增加药物治疗失败率。因此，参与代谢的酶越多，代谢途径越多，患者间的用药差异就越小，越不易发生药物药物相互作用。如果药物主要通过基因多态的亚型进行代谢，如ＣＹＰ２Ｄ６，ＣＹＰ２Ｃ９和ＣＹＰ２Ｃ１９，则可能在慢代谢者中产生毒性，而在快代谢者中产生较差的治疗效果，因此，在药物开发中要引起足够的注意［１－２］。美国ＦＤＡ规定，以候选药物经肝ＣＹＰ代谢的比例（ｆｒａｃｔｉｏｎｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｆｍ）与肝中某酶亚型的代谢占总ＣＹＰ代谢的比例（ｆｒａｃｔｉｏｎｏｆＣＹＰｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｆＣＹＰｉ）的乘积（ｆｍ×ｆＣＹＰｉ），作为一个酶对候选药物的代谢占药物总清除的比例，若一个酶ｆｍ×ｆＣＹＰｉ≥２５％，或几个酶ｆｍ×ｆＣＹＰｉ总和≥２５％，则需要针对具体情况在机体中研究该候选药物与酶的抑制剂或诱导剂的药物药物相互作用［３］。因此，对候选药物的ＣＹＰ酶代谢进行表型鉴定具有重要意义。本综述总结药物开发中对肝中ＣＹＰ酶代谢进行表型鉴定的定性和定量方法，即研究肝中主要参与候选药物代谢的ＣＹＰ酶亚型，以及某个酶亚型对总的ＣＹＰ参与代谢的贡献率。１表型鉴定的定性分析方法目前主要有４种表型鉴定方法，即相关性分析法、化学抑制法、抗体抑制法和重组酶法，每种方法都有其缺点和优点，有时都会产生不全面的甚至误导的信息。因此，最好结合使用２种或２种以上方法［４］。基金项目：国家科技重大专项（２０１０ＺＸ０９４０１４０４）作者简介：刘海燕（１９８２－），女，博士，主要从事新药研发中药物代谢动力学筛选研究。通讯作者：刘海燕，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｈｙ＠ｐｈａｒｍ＿ｓｈ．ｃｏｍ．ｃｎ，Ｔｅｌ：（０２１）６１８７１７００８１８０１．１相关性分析法相关性分析法为测定...
