8-第八章-非甾体抗炎药-2016VIP免费

第八章非甾体抗炎药〔NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs〕第一页，共七十一页。概述炎症:机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种根本病理过程;是机体对感染的一种防御机制;炎症主要表现为红肿、疼痛等。治疗：甾体抗炎药〔糖皮质激素类〕非甾体抗炎药第二页，共七十一页。保泰松、吲哚美辛、布洛芬等药物应用，非甾体抗炎药引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和开发的重点50~60年代发现非甾体抗炎药的作用机理：抑制环氧合酶〔cycloxygenase，COX〕，阻断前列腺素〔Prostaglandins，PG〕的生物合成。70年代初开发了一批COX-2选择性较强的非甾体抗炎药物，但在应用过程中，其平安性也越来越受到人们的关注90年代LOREMIPSUMDOLOR非甾体抗炎药的开展第三页，共七十一页。第一节非甾体抗炎药的作用机制〔MechanismofActionforNSAIDs〕第四页，共七十一页。一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质〔TheMetabolismofAAandInflammatoryMediator〕当细胞膜受刺激时，由磷脂酶A2和磷脂酶C催化细胞膜磷脂水解释放花生四烯酸(arachidonicacid，AA)花生四烯酸经两条途径完成生物转化①在环氧合酶〔COX〕催化下，氧化代谢成前列腺素〔PG〕和血栓素〔TX〕等；②在脂氧合酶〔Lipoxygenase，LOX〕催化下生成白三烯〔Leukotrienes，LT〕。这些代谢产物对炎症的发生开展起着重要作用。第五页，共七十一页。OOCH3COOHCOOHCH3PGG2,PGH2PGs的一般结构炎症COOHCH3环氧合酶AA脂氧合酶COOHOOHCH35-HPETELTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4LTs图8-1与炎症有关的花生四烯酸代谢途径OOHTX第六页，共七十一页。1．前列腺素(PG)天然存在的一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，分子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团和双键位置的不同，可分为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九种;具广泛而复杂的生物活性，其中PGE2、PGI2和PGD2具较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其他炎症介质的致炎作用，促进炎症开展;PGE2还是最强的致热物质之一，引起体温升高。第七页，共七十一页。2.白三烯(LT)一类含20个碳原子羟基酸的总称，可分为LTA、LTB、LTC、LTD、LTE等。调节白细胞功能，LTC4、LTD4和LTE4可增加血管的通透性，促进血浆渗出而导致水肿；LTB4是目前所知最强的白细胞趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症病症。此外，在5-LOX催化下花生四烯酸经代谢可生成5-过氧化氢二十碳-四烯酸〔5-HPETE〕，再经系列代谢生成白三烯。第八页，共七十一页。二、非甾体抗炎药的作用靶点〔TargetofNSAIDs〕与炎症介质生成相关的酶:COXLOX目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而到达抗炎作用。第九页，共七十一页。1．环氧合酶〔Cycloxygenase，COX〕COX存在于哺乳动物细胞内质网内，具有很高的活性;1989年,发现COX的同工酶COX-2“，它和经典〞的COX-1一样，能将AA氧化成PGG2并转化成PGH2，但二者的其他功能有较大的差异;COX-1和COX-2在结构和序列长度上十分相似，COX-1催化位点的关键氨基酸残基在COX-2中也同样存在。第十页，共七十一页。COX-1和COX-2的主要区别是生理功能不同。COX-1:原生型酶，在正常状态下存在于胃肠道、肾脏等部位，促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动;COX-2:同工酶，诱生型酶，在正常组织细胞内活性极低，当受炎症等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平倍增，引起炎症部位PGs含量增加，导致炎症反响和组织损伤。临床常用的绝大多数非甾体抗炎药可抑制COX-1，引起胃肠道溃疡;对COX-2的选择性抑制有望消除由于对COX-1的抑制而产生的胃肠道损伤等副作用。第十一页，共七十一页。2.脂氧合酶〔Lipoxygenase，LOX〕花生四烯酸的另一条代谢途径是经5-脂氧合酶催化生成白三烯;白三烯类化合物也是一类炎症介质，其中LTC4、LTD4、LTE4是过敏性慢反响物质的主要成分，能增加血管通透性，促进血浆渗出。第十二页，共七十一页。COX和5-LOX催化的代谢产物存在一定平衡制约;设计对环氧合酶和脂氧合酶双重抑制剂，有望提高疗效，防止COX抑制剂引...