1利妥昔单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）一、概述利妥昔单抗（Rituximab）是一种采用基因工程技术合成的人鼠嵌合单克隆抗体，由人源IgGlkappa恒定区和鼠源CD20抗体可变区组成，可在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中表达，利妥昔单抗能特异性结合B细胞表面跨膜蛋白CD20,通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）两种途径杀伤CD20阳性的B淋巴细胞。利妥昔单抗由Genentech公司原研，1997年获得美国FDA批准上市，通用名为利妥昔单抗（Rituximab），商品名为RITUXAN®，之后该药物在欧洲（商品名MabThera®）和日本等地相继上市，适应症为：（1）非霍奇金淋巴瘤（NHL）；（2）慢性淋巴细胞白血病（CLL）；（3）类风湿性关节炎（RA）；（4）多血管性肉芽肿（GPA）和显微镜性多发性血管炎（MPA）。2000年利妥昔单抗在中国上市，商品名为美罗华®，批准的适应症［1］：（1）非霍奇金淋巴瘤：先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者,应与化疗联合使用；初治滤泡性淋巴瘤患者经美罗华联合化疗后达完全或部分缓解后的单药维持治疗；复发或化疗耐药的滤泡性淋巴瘤；CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。（2）慢性淋巴细胞白血病：与氟达拉滨和环磷酰胺（FC）联合治疗先前未经治疗或复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。利妥昔单抗注射液原研产品中国专利已于2013年到期，多家国内外制药企业加入其生物类似药的研发。国家药品监督管理局（NMPA）于2019年2月批准上市的上海复宏汉霖生物制药有限公司的利妥昔单抗注射液（汉利康®），为国内首个获批的利妥昔单抗生物类似药。为进一步明确技术审评标准，提高企业研发效率，本文在原国家食品药品监督管理总局已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》基础上（以下简称“指导原则”）［2］，结合利妥昔单抗的特点，重点探讨当前普遍关注的临床研究策略和临床试验设计问题，以期为国内利妥昔单抗生物类似药的临床2研发提供参考。二、利妥昔单抗临床研究设计要点临床比对研究通常从药代动力学和/或药效学比对试验研究开始，根据其相似性评价结果再考虑后续开展临床有效性比对试验。研究设计应当以证明候选药与原研药的相似性为目的，进行科学合理的研究设计，在有合理科学依据的前提下，尽可能的简化研究，降低成本。当前国内外利妥昔单抗生物类似药的临床研发多为一项药代动力学比对研究和一项临床安全有效性比对研究。1、药代动力学比对研究（PK比对研究）试验设计：利妥昔单抗在每周一次的给药方案下，单剂或多剂美罗华、单药或与CHOP联合治疗的NHL患者的群体药代动力学分析结果显示，其中位终末消除半衰期估计值为22天。建议采用随机、两制剂、平行试验设计。单次给药PK比对研究易于比较出组间差异，因而推荐进行单次给药的PK比对研究。建议在完成单次给药PK比对研究判定相似性后，在开展临床有效性比对研究期间，同时考察多次给药的PK特征。免疫原性的评价应当贯穿在整个临床比对研究中。研究人群：健康志愿者是较为理想的均质性受试人群，能更好的反映出候选药与原研药之间的PK差异。利妥昔单抗虽然是非细胞毒性药物，但考虑其会降低B淋巴细胞而对健康人免疫功能造成影响，因此通常选择CD20阳性B细胞淋巴瘤并经标准治疗按照非霍奇金淋巴瘤国际工作组标准评估达到CR/Cru的患者开展PK比对研究。参照药来源:生物类似药临床比对研究设计应当以证明候选药与原研药的相似性为目的，进行科学合理的研究设计。临床研究中应采用与国内进口相同来源的原研药。如果选择其他来源的原研产品，应提供与国内进口利妥昔单抗原研药的可比性证据。剂量及给药途径：原则上，不要求对每种治疗剂量均进行PK比对研究，应选择能检测出生物类似药与参照药的PK潜在差异的最敏感的剂量。当前在研的产品中单次给药PK比对研究中最常选取的给药剂量为375mg/m2,为多个适应症推荐的利妥昔单抗单次给药剂量（见表1）。给药途径选择静脉给药。静脉给药时应注意控制输注速度，尽量使给药结束的时间一致，以避...
