验证汇总教材QA冯涛2011.05.09目录•前言•通用原则•难点分析一、前言一、前言现状宝贵经验没有得到沉淀QA与验证实施者立场不同，对验证的要求不同QA与验证实施者立场不同，对验证的要求不同工作效率低下审核方案时对一些常见问题反复争辩验证水平的停滞验证水平的停滞QA与验证工作者的对立QA与验证工作者的对立潜在财富的流失潜在财富的流失根源现象结果难以衡量容易衡量编辑本教材的意义•减少验证方案审核时的分歧•提高工作效率•经验的传承•实现验证水平共同进步和谐，合作ValidationlevelGrade1Grade2Grade3BaseValidationexecuterQAFeedbackRequireExperienceincreaseExperienceincreaseLevelupNextRoundbeginRequireFeedback二、通用原则二、通用原则审批•可行性报告不需要QA审批，但需要报告起草者及其主管签字。•一般进行COR预审批时应递交可行性报告和验证方案。•验证方案必须审批后才能实施验证，否则验证结果视为无效。部分验证项目的数据可以引用可行性报告数据，但应该在方案中说明。•所有的验证项目完成后进行报告审批。案例：XXX产品reagent备份，55度加速试验要2011年2月结束，但1月14日就拿来批准了更改目的•案例•更改目的Optimizethesamplepadsolutiontoimprovethemigrationandmakebackgroundcleaner验证项目如下•Analyticalsensitivity•Precisionstudy•DoseHook•InterferingSubstances•Readingtimeflex•Temperatureflex•ClinicalStudy•AcceleratedStabilityStudy什么问题！？批次要求•物料验证要3批物料，工艺验证要生产3批产品。•来源：21CFR820820.3definition（z）Validationmeansconfirmationbyexaminationandprovisionofobjectiveevidencethattheparticularrequirementsforaspecificintendedusecanbeconsistentlyfulfilled.•如果进行一批，检查员会认为验证结果是occasionally，不能满足consistently要求。特定案例：BiositeReagent转移验证。我们只选择1批进行验证。Why？？特定案例：BiositeReagent转移验证。我们只选择1批进行验证。Why？？我们已经获得了供应商的转移验证文件，并确认转移过程是充分有效的。我们已经获得了供应商的转移验证文件，并确认转移过程是充分有效的。代表产品选择•当我们以产品功能性结果作为验证判定标准时，从上百种产品中选择几个产品作为代表确实相当困难。•经过长期的实践我们可以遵循以下原则，见下页表格内容有待持续改进完善。代表产品选择验证类型考察重点案例工艺验证工艺流程覆盖性T1，T2，内销产品转移验证WorstCase清洗验证（最难清洗）干燥工艺（含水量）封口工艺（最厚，最薄）物料验证reagent调试难度THC通常是DOA首选产品主料产品组分配方玻纤备份，MLD试剂条可代表单根线试剂条。包材有相应的国标和量化的技术指标，不存在代表性问题/本页表格内容有待持续改进完善本页表格内容有待持续改进完善取样方案的设定和取样代表性•理论上取样量越大，样本有效性越强，但成本越高，我们要平衡样本有效性和成本这一对矛盾。统计理论可以解决，前提是实验者应了解验证的目标并将其量化。具体可见培训教材《取样方案的代表性研究》通常我们要求有效性95%，也就是95%的把握认为预期目标已经达到，剩余5%的风险来自抽样偶然误差，属于统计中小概率事件，可接受。样本有效性示意图在同一个标准下，3个不同取样方案有效性比较CLUCLLCLSample10Sample100Sample50N=10有效性60%N=50有效性90%N=100有效性99%样本有效性案例•干燥剂验证中加热失重项目的评估。•要求：加热失重标准为<4.0%•取样方案分别为5，10，15•计算后平均值和标准差相同分别为X=3.8%，S=0.4样本有效性案例•干燥剂加热失重样本有效性比较00.511.522.533.544.53.33.43.53.63.73.83.944.14.24.3N=5N=10N=15UCLXN=5有效性86.8%N=10有效性94.7%N=15有效性97.4%RejectALARPAccept放行标准令人纠结的描述——没有显著性差异（NoSignificanceDifference）•这是一个统计学名称。它是统计学（Statistics）上对数据差异性的评价。当数据之间具有了显著性差异，就说明参与比对的数据不是来自于同一总体（Population），而是来自于具有差...
