如何根据文献标准如何根据文献标准做好仿制药质量研究做好仿制药质量研究如何根据文献标准如何根据文献标准做好仿制药质量研究做好仿制药质量研究余立余立yuliyy8716@vip.sina.comyuliyy8716@vip.sina.com仿制药品•在国际上，仿制药从广义上讲是指专利到期的已上市药，因此又被称为非专利药。•在我国，仿制药申请是指对国内已批准上市销售的已有国家标准的原料药与制剂的注册申请。（化药6类、中药、天然药物9类、生物制品15类）•《药品注册管理办法》第七十四条：仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用仿制药品研究•研发基调比较研究•研发目标不次于被仿制药•研发基础被仿药的专利、文献及标准•《中国药典》国外药典（EP/USP/BP/JP）包括局颁标准（转正标准、地标升国标）进口药注册标准其他参考资料研发要求-《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》•《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》•在选择参比制剂时一般遵循以下原则：如原发厂家生产的制剂已在我国上市，一般首选原研厂产品作为参比制剂；如不能获得，次选研究基础较好、临床应用较为广泛的首仿厂产品作为参比制剂；也可以对不同厂家生产的同品种进行质量对比，优选质量较好、占市场份额较高的产品作为参比制剂。比较研究的标尺-被仿制药品的选择原则原研品原研品认可度高认可度高首仿品首仿品被仿品•注意：可比性-贮存时间大致相同！包装条件相同！•真实性–保存好发票、标签、批号或照片比较研究的标尺问题-被仿制药品的选择原则•研发者困难-有些原研药品不易得到•审评者困难-如无对照药品，无法比较杂质谱，无法评价质量是否等同、稳定性是否等同•例外-主成分纯度99%以上，单个杂质0.1%以下，稳定性非常好，6个月加速无降解趋势比较研究的标尺-使用对照药品的矛与盾药学比较重点：质量与稳定性对比研究≠对比检验研究项目≠原执行标准考察方法≠原法定标准比较研究的范围与方法-考察项目与方法的选择物料不同－原料、辅料分析对象｛工艺不同－试剂、中间体、副产物设备不同－质材、参数精度不全面－没的学（复方无有关物质）已有标准｛不完善－不应学（地标升国标标准）不适用－不能学（厂送设备,特定杂质）为什么呢？结合产品生产个性应关注标准隐性变化借鉴同类最新动态进行纵横向比较如何在已有文献标准基础上变化拓展分析工艺、处方异同点重点落在差异处为什么要不同不同点对产品的影响质量标准随之改变结合产品生产个性项目原研标准拟定标准EP7.0USP34JP15含量限度按干燥品计算≥150IU/mg按干燥品计算≥150IU/mg按干燥品计算≥150IU/mg（非口服制剂）≥120IU/mg（口服制剂）按干燥品计算≥180USP单位/mg≥110IU/mg性状白色或类白色的粉末，有引湿性白色或类白色的粉末，极具引湿性白色或几乎白色的粉末，有适度的引湿性白色至灰棕色的粉末或颗粒溶解度在水中易溶在水中易溶，在乙醚中不溶在水中易溶在水中溶解，在乙醚中不溶比旋度≥+35°(40mg/ml,水)≥+50°(40mg/ml,水)鉴别1、电泳法2、钠盐1、电泳法2、钠盐A、具有抗凝血作用B、比旋度C、电泳法：D.钠盐A、H-NMRB、IC法C、抗Xa/抗IIa：D、钠盐酸碱度5.0～7.50.10g/10ml水5.0～7.50.10g/10ml水5.5～8.00.10g/10ml水5.0～7.50.10g/10ml水6.0～8.0单体混合物分子量分布组分比例晶型异构体结晶水主成分多组分生化药的特点活性成分的比较第一次飞跃第二次飞跃纯度控制杂质控制杂质谱分析杂质质控理念的变迁杂质谱的定义•ImpurityProfile（杂质谱）:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.•对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。Clicktoedittitlestyle选择最优物质守恒杂质归属比较杂质的数与量，一致或基本一致，物质基础相同与否决定仿制药可否桥接已上市药品的安全有效性结果杂质谱分析的意义杂质谱分析已鉴定杂质IdentifiedImpurity特定杂质SpecifiedImpurity潜在杂质PotentialImpurity毒性杂质ToxicImpurity已确证了结构特征的杂质在质量标准中规定检查并有自己限度标准的杂质。已鉴定或未鉴定理论推测在生产或贮藏过程中可能产生的杂质...
