精品文档第十章药物制剂的稳定性一、概述（一）稳定性研究的意义与内容药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。药物制剂生产以后须经检验符合标准后方可出厂，在运输、贮存、销售、直至临床使用之前也必须符合同一质量标准。药物制剂稳定性研究的内容包括，考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化、探讨其影响因素，寻找避免或延缓药物降解，增加药物制剂稳定性的各种措施，预测制剂在贮存期间符合质量标准的最长时间即有效期。药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。如果临床应用前药物制剂在体外不具备一定的稳定性，药物发生降解变质，不仅可使药效降低，有些甚至产生不良反应。这样就难以保证用药后体内的安全性和有效性。另一方面在制剂生产中，若产品因不稳定而变质，则可能在经济上造成巨大损失。药物制剂的稳定性主要包括化学和物理两个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等因素发生化学降解，造成药物含量（或效价）下降、产生有毒或副作用的降解产物、色泽发生变化等。物理稳定性是指制剂的物理性质发生变化，如混悬剂的结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，片剂的崩解度、溶出速度改变等。关于物理稳定性，在本书的有关章节已作了介绍，本章主要讨论药物制剂的化学稳定性。内容包括制剂中药物降解的途径，影响药物稳定性的因素及稳定化方法、固体制剂的稳定性及稳定性试验方法等。上世纪年代初期等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。化学动力学是研究化学反应的速度及其影响因素的科学。药物降解的速度与药物的性质、浓度、温度、、离子强度、溶剂等因素有关。运用化学动力学的原理可以①研究药物的降解速度，预测药物及其制剂的贮存有效期；②研究影响反应速度的因素及防止或延缓药物降解的措施。研究药物降解的速度，首先遇到的问题是浓度对反应速度的影响。反应级数可用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。在药物制剂的降解反应中，多数药物可按零级、一级、伪一级反应处理，其反应速度的积分式、半衰期及有效期公式列于表。表零级、一级（伪一级）反应速度方程式、半衰期和有效期计算公式反应速度反应速度积分式半衰期（）有效期（）零级一级、伪一级（）表中，为时反应物的浓度，为时反应物浓度，为反应速度常数，/为药物降解所需的时间，即半衰期，右为药物降解所需的时间，即有效期。表中公式在预测药物稳定性时经常使用。（二）制剂中药物化学降解的途径药物由于化学结构不同，其降解反应途径也不尽相同。水解和氧化是药物降解的两个主要途径，其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生，有时一种药物可能同时产生两种或两种以上的降解反应。水解是药物降解的主要途径之一,属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。（）酯类药物：含有酯键的药物在水溶液中或吸收水分后很易水解，生成相应的酸和醇。在、或广义酸碱的催化下，水解反应速度加快。一般而言的催化作用大于，酯类药物的水解常用伪一级反应处理。精品文档盐酸普鲁卡因和乙酰水杨酸的水解反应可作为这类药物反应的代表。盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，降解产物无明显的麻醉作用。在碱性条件下水解加速，偏酸性条件下较稳定，在〜4时最稳定。乙酰水杨酸片由于吸收水分也可发生水解反应，产生的水杨酸对胃肠道有刺激性。其他结构中具酯键的药物如盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等均有水解性。羧酸酯水解的难易程度与中R及R'的结构有关，在R或R'中有吸电子基存在时，水解速度增加。若R或R'体积较大，由于空间位阻的影响，水解速度可减慢，如盐酸丙氧普鲁卡因比盐酸普鲁卡因稳定。低分子量脂肪族酯类药物，在水中的水解速度较快。酯类水解产生酸性物质，往往使溶液的下降，有些酯类药物灭菌后下降，即提示有水解可能。内酯与酯相同，在碱性条件下易水解开环。毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可发生水解反应。（2）酰胺类药物：酰胺类药物与酯类药...
