药代动力学总论VIP免费

Basicpharmacokinetics高晓霞中医药现代研究中心2013.10主要内容•药代动力学总论•房室模型计算•生物样品测定方法学验证•相关软件介绍•专题–血清药物化学–生物利用度与生物等效性–药动学-药效学相关性研究–药物代谢与代谢组学结合研究作业•考试•文献讲读英文二区以上，如CDM、DMD（降3区）等药物代谢等相关内容文章顶级杂志不相关也可，如Nature、Science、Cell等Whatispharmacokinetics?•PharmacokineticsisthemathematicsofthetimecourseofAbsorption,Distribution,Metabolism,andExcretion(ADME)ofdrugsinthebody.•药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠1．吸收(Absorption)胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=面积通透系数厚度首过消除(Firstpasseliminaiton)代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物（2）肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被动扩散＋过滤吸收快而全（3）呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。因为：肺泡表面积100-200m2血流量大(肺毛细血管面积80m2)（4）经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。改善吸收的方法？•剂型与给药途径–口服→注射：蛋白等生物药–口服→舌下含片：硝酸甘油•减小毒副反应–普通片剂→肠溶片：阿司匹林、双氯芬酸钠药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位2．分布(Distribution)FreedrugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood脂溶度局部pH和药物离解度毛细血管通透性组织通透性转运蛋白量血流量和组织大小血浆蛋白和组织结合Factorsmodulatingdrugdistribution血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)ReversibleequilibriumSaturableDP:Non-permeableNonspecific&competitive[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPKDPlasmaproteinsAlbumin:Weakacidsalpha-acidglycoprotein:WeakbasesEffectsofplasmaproteinbindingFreefraction:active,excreted,metabolizedthemorebinding,thelessactivedrugthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“longerhalf-life”DrugA:1000molecules99.9%bound1moleculesfree100-foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction.EffectiveTOXIC+DrugBwith94%bound90.0%bound100moleculesfreeDruginteractionofplasmaproteinbinding血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。大多数药物均能进入胎儿。胎盘屏障（Placentalbarrier）分布的指导•区分疾病部位给药–抗生素、消炎：上呼吸道感染、牙疼、脑膜炎、一般伤口、胃肠道疾病•肝肾毒性评估–代谢、排泄的主要途径•靶向制剂–增强药物在靶部位的药效、减小药物毒性3.代谢（生物转化)Metabolism,Biotransformation代谢部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾PhaseI药物结合药物无活性活性或药物亲脂亲水排泄氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合代谢步骤和方式药物氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6细胞色素P450单氧化酶系药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环...