抗血管生成剖析VIP免费

探索抗血管生成靶向治疗之路目录目录血管生成是肿瘤生长的关键机制HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制血管生成理论的进展历程180019711983&19891787最初描述血管生成byDrJohnHunter最初描述血管生成byDrJohnHunter里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的2里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的2一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF31990sFerrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4Terman分离提纯VEGFR25Terman分离提纯VEGFR251.Ferrara.NatRevCancer2002;2.Folkman.NEJM1971;3.Senger,etal.Science1983;4.FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.ShowsOncogene,6(9)(1991),p.1677持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关ClinOncol,2001;19:1207-1225.肿瘤前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵犯静息微转移明显转移灶血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段无血管期血管形成开关开启肿瘤血管化肿瘤细胞侵犯血管远端器官种植继发血管形成抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法细胞癌变小肿瘤分泌生长因子诱发新生血管血管新生血管向肿瘤供养血管血管癌细胞通过血管扩散诱发新生血管肿瘤生长肿瘤休眠抗肿瘤血管生成示意图阻断血管生成FolkmanJ.NEnglJMed.1971;285:1182-6.VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371(May2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3主要与淋巴管的生成相关。VEGFR2在血管生成中起首要作用VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。HolmesK,etal.CellSignal.2007;19(10):2003-12.胃癌中VEGFR2呈广泛高表达FerraraN.etal.NatRevCancer.2002Oct;2(10):795-803.肿瘤的脉管系统中，VEGFR-2的表达是正常情况的5倍2VEGFR2高表达的患者预后不良FerraraN.etal.NatRevCancer.2002Oct;2(10):795-803.VEGFR-2的表达水平可以作为影响预后的一项危险因素，与患者的生存密切相关。抗血管生成的靶向治疗策略抗VEGF/VEGFR的靶向治疗策略：–减少有活性的VEGF的游离浓度–破坏VEGFR信号系统抗VEGF/VEGFR的主要药物类型：–抗VEGF抗体–抗VEGFR抗体–可溶性VEGFR–小分子TKIs抗VEGF/VEGFR的主要药物类型FerraraN,KerbelRS.Nature.2005;438:967-974.配体抑制VEGFR(2)的抗体内皮细胞可溶性VEGFR(VEGF-TRAP)抑制VEGFR(2)的小分子TKIs(e.g.Apatinib)抑制VEGF的抗体VEGF抗VEGF/VEGFR的主要药物概览制剂类型作用主要靶点代表制剂抗VEGF抗体结合和中和游离的VEGFVEGFBevacizumab（贝伐珠单抗）抗VEGFR抗体通过与受体结合阻断VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR结合和中和游离的VEGFVEGF,PIGFVEGF-BVEGFTrap（AVE0005Aflibercept)小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGFR信号传递VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-ßc-kit,Flt-3BAY43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）目录VEGF/VEGFR2是血管生成的关键通路GrotheyA,etal.NatRevClinOncol.2009Sep;6(9):507-18.血管生成淋巴管生成VEGF-AVEGF-R2VEGF家族及其受体作用靶点IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170--210VEGFR-22901030VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58...