第四章药物的杂质检查第一节概述第二节一般杂质的检查方法第三节特殊杂质的检查方法——指药物纯净的程度.是反映药品质量的一项重要指标.1）评价：综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定.——综合评定药物的纯度.杂质检查是药物纯度评价的一项重要内容.（一）药物的纯度第一节概述杂质是指：任何影响药品纯度的物质。1.有毒副作用的物质如：砷盐和重金属2.本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质如：水分（青霉素钾盐）3.本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但可用于考核生产工艺和生产控制是否正常——指示性杂质（信号杂质）如：Cl-SO42-药物纯度的认识防病、治病的实践分析检测技术的提高新的杂质加强对药品生产工艺过程控制不断提高药品的纯度要求例如：阿片1848年盐酸罂粟碱1981年发现合成1985年Ch.P(1985)目视比色法检查吗啡进一步研究合成的盐酸罂粟碱TLC、IR新的未知杂质Ch.P(1990)有关物质生产原料的改变生产工艺的改进生产方法的改进限量要求杂质检查的项目改变或提高2）药物纯度与试剂纯度共同点：均规定所含杂质的种类和限量。不同点：a.药物纯度—主要从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑，只有合格品和不合格品.b.化学试剂的纯度——是只考虑杂质可能引起的化学变化对使用目的的影响，而未考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用.例如：硫酸钡（BaSO4）试剂规格对可溶性钡盐不做检查.检查：氯化物、铁、灼烧失重等药用规格如存在可溶性钡盐则导致医疗事故.检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等化学试剂不能代替药品使用（一）、杂质的来源1.生产过程中引入a原料、反应中间体及副产物b药物在制成制剂的过程中也能产生新的杂质c试剂、溶剂、催化剂类d生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质e生物活性与有效成分有很大差异的无效，低效异构体或晶型。二.杂质的来源与种类例：阿司匹林由水杨酸乙酰化制得OHCOOH(CH3CO)2O+COOHOCOCH3CH3COOHH2SO470~75C+乙酰化不完全水杨酸(杂质)COOCH2CH2N(C2H5)2NH2.HCl盐酸普鲁卡因对氨基苯甲酸苯胺制备过程中加热灭菌进一步脱羧氧化有色物注射液变黄，疗效降低，毒性增加制剂过程中可能产生新物质肾上腺素注射液焦亚硫酸钠EDTA-2Na肾上腺素亚硫酸根肾上腺素磺酸（无生理活性、无光学活性）肾上腺素磺酸D－异构体贮存期肾上腺素华法林钠……结晶异丙醇地塞米松磷酸钠大量的甲醇大量的丙酮胆影酸（可能引入铁盐）铁还原硝基扑米酮和卡托普利锌粉盐酸（可能引入锌盐）在药物生产过程中，所用的试剂、溶剂、还原剂可能会残留在产品中成为杂质例如：•维生素K1合成中往往会产生一些无生理活性的顺式异构体；•肾上腺素为左旋体，其右旋体的升压作用仅为左旋体的1/12；•无味氯霉素存在多晶型现象，其中B晶型易被酯酶水解而吸收，为有效晶型，而A晶型则不易被酯酶水解，活性很低。(1)保管不善或贮存时间过长(2)包装不当2贮藏过程中引入产生杂质发霉潮解、型转化、聚合、异构化、晶水解、氧化、分解在外界条件药品气、微生物温度、湿度、日光、空例1:麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下,易氧化分解为醛及有毒的过氧化物.CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物）药典规定:起封后24小时内使用例2：四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应,生成差向四环素(毒性高、活性低)OHH3CHN(CH3)2OHCONH2OOOHOHOHABCDpH2~6OHCONH2OOOHOHOH(CH3)2NOHH3CHABCD（二）、杂质的分类药物中的杂质按来源分为1.一般杂质：指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。2.特殊杂质：指特定药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。按照来源的不同还可以将杂质分为：1.工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）2.降解产物3.从反应...
