MedicalGeneticsDepartment,WHU第九章人类生化遗传病第九章人类生化遗传病第九章人类生化遗传病第九章人类生化遗传病主讲：罗大极副教授医学遗传学系MedicalGeneticsDepartment,WHUDr.LuoDaji本章节重点分子病的概念异常血红蛋白病及发病机制地中海贫血及发病机制酶蛋白病MedicalGeneticsDepartment,WHUDr.LuoDaji分子病(moleculardisease)：由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。1.运输性蛋白病2.凝血及抗凝血因子缺乏症3.免疫蛋白缺陷病4.膜转运蛋白病5.受体蛋白病6.胶原蛋白病第一节分子病第一节分子病MedicalGeneticsDepartment,WHUDr.LuoDaji一、人类正常血红蛋白的组成和发育变化血红蛋白病血红蛋白病血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。血红蛋白病(hemoglobinopathy)：指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病。每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。MedicalGeneticsDepartment,WHUDr.LuoDaji构成血红蛋白的珠蛋白肽链有7种：α、β、Gγ、Aγ、δ、ε、ζ。绝大多数血红蛋白由一对α链和一对非α链组成，α链(α和ζ)由141个氨基酸组成，非α链(β,γ,δ和ε)由146个氨基酸组成。02468出生2468妊娠月龄生后月龄10080604020肽链(%)δζεααγβMedicalGeneticsDepartment,WHUDr.LuoDaji发育阶段血红蛋白类型分子组成胚胎HbGower1ζ2ε2HbGower2α2ε2HbPortlandζ2Gγ2ζ2Aγ2胎儿HbFα2Gγ2α2Aγ2成人HbAα2β2HbA2α2δ2MedicalGeneticsDepartment,WHUDr.LuoDaji血红蛋白血红蛋白MM病病血红蛋白M症：又称高铁血红蛋白症，为AD遗传病。α87组β92组MedicalGeneticsDepartment,WHUDr.LuoDaji(一)α珠蛋白基因簇二、人类珠蛋白基因簇1215’3’16p13.33~p13.11MedicalGeneticsDepartment,WHUDr.LuoDaji(二)β珠蛋白基因簇11p15.5εGAψ1δβ5’3’MedicalGeneticsDepartment,WHUDr.LuoDaji三、血红蛋白病的分类(一)异常血红蛋白病：由于珠蛋白的分子结构异常导致的疾病。(二)地中海贫血：由于珠蛋白链合成速率降低引起的疾病。也称珠蛋白生成障碍性贫血。MedicalGeneticsDepartment,WHUDr.LuoDaji(一)异常血红蛋白病1.镰状细胞贫血2.血红蛋白M病国际血红蛋白信息中心(IHIC)最新统计的资料表明，全世界发现的异常血红蛋白已超过750种。ASyllabusofHumanHemoglobinVariants(1998)2ndEdition,byTitusH.J.Huismanetal.MedicalGeneticsDepartment,WHUDr.LuoDaji1.单个碱基替换2.移码突变3.整码突变4.融合基因5.终止密码突变&无义突变MedicalGeneticsDepartment,WHUDr.LuoDaji1.单个碱基替换目前发现的异常血红蛋白病绝大多数是由于DNA上的单个碱基发生替换(点突变)，导致肽链上单个氨基酸改变而引起的。HbS(镰状细胞贫血)β链谷氨酸6缬氨酸GAG→GTGHbE(中国人比较常见)β链谷氨酸26赖氨酸GAG→AAGMedicalGeneticsDepartment,WHUDr.LuoDaji2.移码突变移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后的DNA阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋白。HbWayneα链UCC(138位)丢失一个“C”142位终止密码子变为可读密码，肽链延伸到147位。中国的一种0地中海贫血β链第71和72位密码子间插入一个“A”导致翻译提前终止，不能形成β链。MedicalGeneticsDepartment,WHUDr.LuoDaji3.整码突变整码突变指密码子的三个碱基同时缺失或插入。HbGradyα链第116位脯氨酸后插入了Thr-Pro-Phe以后的氨基酸都是正常的。MedicalGeneticsDepartment,WHUDr.LuoDajiVHLTPEEKSAVHLTPEEKTAVTALWGKVNVVNALWGKVNVDEVGGEALGRDAVGGEALGRLLVVYPWTQRLLVVYPWTQRFFESFGDLSTFFESFGDLSSPDAVMGNPKVPDAVMGNPKVKAHGKKVLGAKAHGKKVLGAFSDGLAHLDNFSDGLAHLDNLKGTFATLSELKGTFSQLSELHCDKLHVDPLHCDKLHVDPENFRLLGNVLENFRLLGNVLVCVLAHHFGKVCVLARNFGKEFT...
