急性毒性2014VIP免费

第二十章全身用药的毒性研究金晶金晶中山大学药学院中山大学药学院全身用药的毒性研究急性毒性研究长期毒性研究第一节急性毒性试验第一节急性毒性试验一、急性毒性和急性毒性试验概念及目的一、急性毒性和急性毒性试验概念及目的二、急性毒性试验内容二、急性毒性试验内容三、急性毒性分级三、急性毒性分级一、概念和目的一、概念和目的急性毒性急性毒性(acutetoxicity)(acutetoxicity)是指机体是指机体((人人或试验动物或试验动物))一次接触或一次接触或2424小时内多次接小时内多次接触触化学物后在化学物后在短期短期((最长到最长到1414天天))内所发内所发生的生的毒性效应毒性效应，包括一般行为、外观改变、，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。大体形态变化以及死亡效应。一、概念和目的一、概念和目的动物急性毒性试验动物急性毒性试验(acutetoxicitytest)(acutetoxicitytest)是指研究动物是指研究动物一次接触或一次接触或2424小时内多次接小时内多次接触触受试物后在受试物后在短期短期内所发生的内所发生的毒性反应毒性反应。。目的目的1、了解新药急性毒性的强弱LD50ED50治疗指（LD50/ED50）相对毒性安全系数（LD5/ED95）7效应强度药物浓度100%50%0最小有效浓度（阈浓度）半数有效量(EC50或ED50)引起50%阳性反应50%最大效应的量8半数中毒量半数中毒量（（TDTD5050或或TCTC5050））产生毒性反应剂量的产生毒性反应剂量的50%50%半数致死量（LD50或LC50）引起死亡剂量的50%9SomeAcuteOralLD50ValuesCategoryDoseSpeciesChemical(mg/kgbodyweight)Practicallynontoxic15000Slightlytoxic10000Mouse乙醇5000Moderatelytoxic4900Rat氯化钠750Rat阿托品500Highlytoxic250Rat胺甲萘(杀虫药)50Extremelytoxic13Rat对硫磷(杀虫药)5Supertoxic3Rat华法林0.4Duck黄曲霉素B110安全范围(Safetyrange):ED95和TD5之间的范围。安全系数LD5和ED95之间的比值2、为长期毒性试验和特殊毒性试验剂量设置提供依据致突变作用评价为核试验的最高剂量为1/2半数致死量。生殖毒性试验中，雌性动物最高量为急毒中的最大耐受量。长期毒性试验中为急性毒性的最大耐受量。3、获取新药毒性反应信息毒性反应症状、靶器官、致死原因等一般情况毒性大小有明显种属差异特殊情况无明显种属差异对一期临床的指导意义4、为新药药学研究提供参考急性毒性试验急性毒性试验毒性反应类型毒性反应类型定性出现和消失时间定性出现和消失时间可能的靶器官和死亡原因可能的靶器官和死亡原因致死量致死量定量最大给药量定量最大给药量半数致死量半数致死量急性毒性试验常用的毒性参数：急性毒性试验常用的毒性参数：LDLD5050orLCorLC5050半数致死剂量或浓度半数致死剂量或浓度ALDorALCALDorALC近似致死剂量或浓度近似致死剂量或浓度MLDorMLCMLDorMLC最小致死剂量或浓度最小致死剂量或浓度MTDorLCMTDorLC00最大耐受量最大耐受量EDED00orECorEC00最大无作用剂量最大无作用剂量试验基本内容一、半数致死量（LD50)的测定传统方法传统方法（一）试验动物（一）试验动物[[原则原则]]：：①①急性毒性试验要求选择对化学毒物的代谢急性毒性试验要求选择对化学毒物的代谢和毒效应表现与人的反应尽可能一致的试验和毒效应表现与人的反应尽可能一致的试验动物。动物。②②动物易于获得动物易于获得③③品系纯化品系纯化④④价格较低和易于饲养等条件。价格较低和易于饲养等条件。11．试验动物的种属和品系．试验动物的种属和品系最好用两种种属的动物最好用两种种属的动物啮齿类啮齿类::小鼠、大鼠、豚鼠或家兔小鼠、大鼠、豚鼠或家兔非啮齿类：非啮齿类：狗或猴狗或猴。。急性皮肤毒性试验可选用成年大鼠、豚鼠或家兔，急性皮肤毒性试验可选用成年大鼠、豚鼠或家兔，优先考虑白色家兔。而急性吸入毒性试验和经口优先考虑白色家兔。而急性吸入毒性试验和经口急性毒性试验则优先考虑大鼠。急性毒性试验则优先考虑大鼠。⒉⒉试验动物的年龄和体重：试验动物的年龄和体重：急性试验动物急性试验动物不宜过老或过幼不宜过老或过幼，通常要求选择，通常要求选择刚成年动...