内质网路径细胞凋亡相关因子93K7B朱秋霞指导教师：石玉秀内质网是细胞内蛋白质合成的主要场所同时也是Ca2+的主要储存库。内质网在维持细胞内钙离子的稳定以及膜蛋白的合成、修饰和折叠等方面都发挥关键性作用。内质网相关细胞凋亡是不同于受体介导或线粒体介导DNA损伤的另一种新的细胞凋亡途径，内质网腔内未折叠蛋白增多或钙失衡,引起内质网应激反应信号。内质网和细胞凋亡(一)内质网应激引起的细胞凋亡(二)内质网钙离子信号与细胞凋亡(三)内质网上BCL-2家族参与细胞凋亡一、内质网和细胞凋亡(一)内质网应激引起的细胞凋亡当机体细胞受到缺氧、饥饿、钙代谢紊乱、自由基侵袭及药物等应激原的刺激时,内质网腔内未折叠蛋白增多或钙失衡，可引发内质网应激(endoplasmicreticulumstress，ERS)，细胞对内质网应激会产生未叠蛋白反应(unfoldedproteinresponse，UPR)和内质网超载反应(ERovedoadresponse，EOR)来降低蛋白质的合成，促进蛋白质的正确折叠，但同时过度的应激也激活了相应的凋亡分子。1.1未叠蛋白反应(unfoldedproteinresponse，UPR)和细胞凋亡UPR是由一个内质网分子伴侣GRP78／BIP和3个ER应激感受蛋白所介导的，分别是PERK(PKR-likeERkinase)，ATF6(activatingtranscriptionfactor6)和IRE-1(inositol-requiringenzyme1)。无ERs时，PERK、ATF6、IRE-1分别与分子伴侣GRP78／BIP结合，处于无活性状态，ERs存在时，未折叠蛋白在内质网内堆积使GRP78／BIP从3种跨膜蛋白上解离，转而去结合未折叠蛋白。解离后的感受蛋白被活化并启动UPR，UPR可以保护由ERs所引起的细胞损伤，恢复细胞功能，包括暂停早期蛋白质合成、内质网分子伴侣和折叠酶的转录激活、内质网相关性降解(ER-associateddegmdation)，促进内质网对蓄积在内的错误折叠或未折叠蛋白质的处理，有利于维持细胞的正常功能并使之存活。PERK、ATF6以及IRE-l信号不仅能够启动ERS的生存途径，严重或长时间的ERs损伤了ER的功能时，这3个信号通路同样能够启动由ERs所介导的凋亡信号通路，诱导细胞凋亡，以去除受损伤的细胞．目前认为，ERS可能通过下列途径诱导凋亡：CCAAT／增强子结合蛋白同源蛋白(CCAAT／enhancer-bindingprotein-homologousprotein,CHOP)GADD153(growtharrest/DNAdamage-inducibleprotein153)基因的激活转录；C-Jun氨基酸末端激酶(C-JunN-terminalkinase，JNK)的激活通路；ER特有的Caspase-12的激活。1.1.1CHOP／GADD153基因的激活转录:CHOP／GADD153内质网应激特异的转录因子,CHOP属于转录因子CCAAT／增强子结合蛋白（C/EBP）家族，常与该家族的其他成员形成二聚体，正常情况下，CHOP几乎无表达。ERS时，IRE1、PERK和ATF-6的活化均能促进CHOP的大量产生。内质网应激反应时，跨膜蛋白IRE1和ATF-6活化，其胞浆部份进入核内，与ERS反应元件(ERstressresponseelement，ERSE)结合，启动CHOP转录与表达，继而促进凋亡。PERK/elF2α下游的转录因子ATF4可与CHOP启动子上的AARE域结合，也诱导CHOP的表达,而且,PERK/elF2α/ATF4是CHOP表达所必需的。McCullough等证实CHOP表达的增加下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,减少细胞内的谷胱甘肽和促进反应性氧中介物(ROIs)的生成,从而引起细胞凋亡。1.1.2C-Jun氨基酸末端激酶的激活通路:应激条件下,活化的IRE1招募C-JUN氨基末端激酶(C-JunN-terminalkinase,JNK)和肿瘤坏死因子受体相关因子2TRAF2(TNFreceptor-associatedfactor2，TRAF2)，TRAF2激活细胞凋亡信号激酶1(apoptosissignalregulatingkinase1,ASK1),并形IRE-1/TRAF2/ASK1三聚体,随后激活JNK,诱导细胞凋亡。1.1.3Caspase-12的激活：Caspase-12定位于内质网胞质面上,以前体形式存在,仅在ERS刺激下活化,发生自内质网向胞质的移位,对非内质网凋亡刺激均无反应。内质网应激时,caspase-12可以通过下列几种途径被激活:一.IRE1和肿瘤坏死因子受体相关因子2(tumornecrosisfactorreceptor-associatedfactor-2,TRAF2)形成复合物,导TRAF2从其与Caspase-12前体形成的复合物上解离,激活caspase-12。二.Ca依赖的calpain活化：钙调蛋白分解酶(calpain)是一种Ca2+依赖性的半胱氨酸蛋白酶。当Ca2+从内质网中被释放入细胞质后会激活内质网附近...
