中枢性镇痛药解读VIP免费

11第五节中枢性镇痛药Analgesics22疼痛剧烈疼痛–使病人感觉痛苦危及生命–血压降低–呼吸衰竭–甚至导致休克33比较:解热镇痛药与中枢镇痛药作用部位外周中枢作用靶点环氧合酶阿片受体–解热镇痛药不能代替吗啡类使用，它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛–无成瘾性44中枢性镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物–不影响意识，触觉及听觉等–不干扰神经冲动的传导大多为麻醉性镇痛药–连续使用后易产生身体依赖性、成瘾癖–联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物吗啡、可卡因、大麻…55作用分类阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂–混合型激动-拮抗剂–具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药阿片受体拮抗剂–拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。66来源分类吗啡类生物碱–吗啡，可待因，蒂巴因，罂粟碱等半合成吗啡衍生物–海洛因，二氢埃托啡，纳洛酮全合成镇痛药–芬太尼，哌替啶，美沙酮OOHNHOOONCH3HCl.OONHOOH吗啡纳洛酮哌替啶771.吗啡Morphine17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物OOHNHO134567891011121314151617.HCl.3H2O881.1来源罂粟科（papaveraccae）植物罂粟–未成熟果的浆汁晒干成鸦片鸦片中至少含有25种生物碱–Morphine含量最高（10％），是主要镇痛成分罂粟壳991.2理化性质旋光性–五个手性碳，有旋光性–天然吗啡为左旋体，[]D20-110°～-115–右旋体无效OOHNHO134567891011121314151617.HCl.3H2O10101.2理化性质酸碱性：morphine为两性物质–叔氮原子呈弱碱性pKa(HB+)8.0能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等–3-位酚羟基显弱酸性pKa9.9可与NaOH等成盐溶解OOHNHO11111.2理化性质稳定性–3-位酚羟基在水溶液中受光催化易被空气中的氧氧化变色；N原子氧化–中性和碱性条件下极易被氧化–吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂OHOOHN[O]OOHHONOHOOHN+OHOOHNOÂð·ÈαÂð·ÈN-Ñõ»¯Âð·È12121.2理化性质反应性：–酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡HOHONNHOHOH-H2O-H+°¢ÆÓÂð·ÈNHO+HOHHONHOHOHHONHOHOHHO+°¢ÆÓÂð·ÈºìÉ«HOHONNHOOHNO313131.3体内过程吸收–MW285，logP0.73，首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射分布–tPSA52.93，易于透过血脑屏障。OOHNHO14141.3体内过程代谢–60～70%的morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合–1%脱甲基生成去甲基吗啡，其活性低、毒性大排泄：–20%为游离型主要经肾脏排出OHOOHNOHOOHNHOGluOOGluN15151.4作用机制临床用途–镇痛、镇咳和镇静作用，用于抑制剧烈疼痛作用机制–七十年代证实各种镇痛药通过作用于脑中的阿片受体发挥–阿片受体分为、、和σ四种–不同受体兴奋产生各自的生物效应Morphine是、、三种受体的激动剂–作用强度：>>16162.吗啡衍生物2.1可待因–体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅0.1%–镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药，临床上最有效的镇咳药之一–有轻度成瘾性OOHNCH3OOOHNHO可待因吗啡17172.吗啡衍生物2.2纳洛酮–阿片受体拮抗剂，拮抗强度为>>–用作吗啡类药物过量时解毒剂–Morphine受体研究的重要工具药物OOHNHO纳洛酮吗啡OONHOOH18183.全合成镇痛药3.1哌替啶–相当于MorphineA、D环类似物–阿片受体激动剂，镇痛活性为Morphine的1/10–起效快，作用时间短–口服效果较Morphine好哌替啶吗啡NOOOOHNHOAD19193.全合成镇痛药3.2美沙酮–开链化合物，与Morphine的哌啶环(D)相似构象–阿片受体激动剂，镇痛活性与Morphine相当–耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻–用作戒毒药美沙酮吗啡OOHNHOADNO20204构效关系镇痛药的构象NHO喷他佐辛NOO哌替啶NHOOOH吗啡NO美沙酮21214构效关系中枢性镇痛药的结构特征–有平坦的芳环–有碱性中心，且与平坦芳环结构在同一平面上–有哌啶类的空间结构，且烃基突出于平面的前方。NOO哌替啶NHOOOH吗啡NO美沙酮22224构效关系构效关系NΪÕòÍ...