11第五节中枢性镇痛药Analgesics22疼痛剧烈疼痛–使病人感觉痛苦危及生命–血压降低–呼吸衰竭–甚至导致休克33比较:解热镇痛药与中枢镇痛药作用部位外周中枢作用靶点环氧合酶阿片受体–解热镇痛药不能代替吗啡类使用,它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛–无成瘾性44中枢性镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用,使疼痛减轻或消除的药物–不影响意识,触觉及听觉等–不干扰神经冲动的传导大多为麻醉性镇痛药–连续使用后易产生身体依赖性、成瘾癖–联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物吗啡、可卡因、大麻…55作用分类阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂–混合型激动-拮抗剂–具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药阿片受体拮抗剂–拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。66来源分类吗啡类生物碱–吗啡,可待因,蒂巴因,罂粟碱等半合成吗啡衍生物–海洛因,二氢埃托啡,纳洛酮全合成镇痛药–芬太尼,哌替啶,美沙酮OOHNHOOONCH3HCl.OONHOOH吗啡纳洛酮哌替啶771.吗啡Morphine17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物OOHNHO134567891011121314151617.HCl.3H2O881.1来源罂粟科(papaveraccae)植物罂粟–未成熟果的浆汁晒干成鸦片鸦片中至少含有25种生物碱–Morphine含量最高(10%),是主要镇痛成分罂粟壳991.2理化性质旋光性–五个手性碳,有旋光性–天然吗啡为左旋体,[]D20-110°~-115–右旋体无效OOHNHO134567891011121314151617.HCl.3H2O10101.2理化性质酸碱性:morphine为两性物质–叔氮原子呈弱碱性pKa(HB+)8.0能与酸生成稳定的盐,如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等–3-位酚羟基显弱酸性pKa9.9可与NaOH等成盐溶解OOHNHO11111.2理化性质稳定性–3-位酚羟基在水溶液中受光催化易被空气中的氧氧化变色;N原子氧化–中性和碱性条件下极易被氧化–吗啡注射液,pH=3-5,充入氮气,加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂OHOOHN[O]OOHHONOHOOHN+OHOOHNOÂð·ÈαÂð·ÈN-Ñõ»¯Âð·È12121.2理化性质反应性:–酸性条件加热,经分子重排可生成阿扑吗啡HOHONNHOHOH-H2O-H+°¢ÆÓÂð·ÈNHO+HOHHONHOHOHHONHOHOHHO+°¢ÆÓÂð·ÈºìÉ«HOHONNHOOHNO313131.3体内过程吸收–MW285,logP0.73,首过效应显著,生物利用度低,故常皮下和肌肉注射分布–tPSA52.93,易于透过血脑屏障。OOHNHO14141.3体内过程代谢–60~70%的morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合–1%脱甲基生成去甲基吗啡,其活性低、毒性大排泄:–20%为游离型主要经肾脏排出OHOOHNOHOOHNHOGluOOGluN15151.4作用机制临床用途–镇痛、镇咳和镇静作用,用于抑制剧烈疼痛作用机制–七十年代证实各种镇痛药通过作用于脑中的阿片受体发挥–阿片受体分为、、和σ四种–不同受体兴奋产生各自的生物效应Morphine是、、三种受体的激动剂–作用强度:>>16162.吗啡衍生物2.1可待因–体内镇痛活性为Morphine的20%,体外活性仅0.1%–镇痛药和镇咳药,适用于中度疼痛,作为中枢麻醉性镇咳药,临床上最有效的镇咳药之一–有轻度成瘾性OOHNCH3OOOHNHO可待因吗啡17172.吗啡衍生物2.2纳洛酮–阿片受体拮抗剂,拮抗强度为>>–用作吗啡类药物过量时解毒剂–Morphine受体研究的重要工具药物OOHNHO纳洛酮吗啡OONHOOH18183.全合成镇痛药3.1哌替啶–相当于MorphineA、D环类似物–阿片受体激动剂,镇痛活性为Morphine的1/10–起效快,作用时间短–口服效果较Morphine好哌替啶吗啡NOOOOHNHOAD19193.全合成镇痛药3.2美沙酮–开链化合物,与Morphine的哌啶环(D)相似构象–阿片受体激动剂,镇痛活性与Morphine相当–耐受性、成瘾性发生较慢,戒断症状轻–用作戒毒药美沙酮吗啡OOHNHOADNO20204构效关系镇痛药的构象NHO喷他佐辛NOO哌替啶NHOOOH吗啡NO美沙酮21214构效关系中枢性镇痛药的结构特征–有平坦的芳环–有碱性中心,且与平坦芳环结构在同一平面上–有哌啶类的空间结构,且烃基突出于平面的前方。NOO哌替啶NHOOOH吗啡NO美沙酮22224构效关系构效关系NΪÕòÍ...