EMEA人用药品委员会(CHMP)《遗传毒性杂质限度指导原则》原文：EuropeanMedicinesAgency:GuidelineontheLimitsofGenotoxicImpurities.CPMP/SWP/5199/02。EMEA/CHMP/QWP/251344/2006。London,28June2006摘要遗传毒性杂质的毒理学评估和原料药中此类杂质的可接受限度确定是一个难题，现有ICHQ3X指南中未充分说明。常用遗传毒性杂质数据库差异很大，而数据库是决定可接受限度评估所用方法的主要因素。当运用已建立的风险评估方法所需资料缺乏时，包括致癌性长期试验资料或提供遗传毒性阈值机制证据的资料等，建议采用毒理学担忧阈值(TTC)所定义的普遍适用方法。对大部分药物，遗传毒性杂质摄入量为1.5µg/天的TTC值时，认为相关的风险可接受(终身癌症风险<1/100000)。根据该阈值，原料药中遗传毒性允许水平可根据预计每日剂量计算得到。短期给药等特定情况下可能有理由提高限度。1.介绍在原料药（Q3A，新原料药中的杂质）和药物制剂（Q3B，新药物制剂中的杂质）的指导原则中描述了杂质限度确定的一般概念，将限度确定定义为获得和评价特定水平下单个杂质或特定杂质谱的生物学安全性资料。对于有潜在遗传毒性的杂质，确定可接受剂量水平通常被认为是特别重要的问题，尚未被现有专门指导原则涵盖。2.适用范围本指导原则阐述了如何处理新原料药中遗传毒性杂质的一般框架和实践方法。该指导原则也适用于已有原料药的新申请，如果其合成路线、过程控制和杂质研究尚无法确保不会产生新的或更高含量的遗传毒性杂质（与EU目前批准的相同原料药相比）。该指导原则同样适用于已上市原料药有关合成方面的变更申请。不过，除非有特殊原因，本指导原则不适用于已批准药品。本文中，将化合物(杂质)归类为遗传毒性物质，一般指在主要着重于检测有直接损伤DNA潜力的DNA反应物质的既定体外或体内遗传毒性试验中有阳性结果。单个体外结果可在充分的后续试验中评估体内相关性。缺乏此类信息的体外遗传毒性物质通常被认为是可能的体内致突变物和致癌物。3.法律基础阅读本指导原则应结合指令2001/83/EC(修订)和所有相关CHMP指南文件，尤其着重于：杂质检测指导原则：新原料药中的杂质。[ImpuritiesTestingGuideline:ImpuritiesinNewDrugSubstances(CPMP/ICH/2737/99,ICHQ3A(R))]新药物制剂中的杂质指南。[NoteforGuidanceonImpuritiesinNewDrugProducts(CPMP/ICH/2738/99,ICHQ3B(R))]杂质指南：残留溶剂。[NoteforGuidanceonImpurities:ResidualSolvents(CPMP/ICH/283/95)]遗传毒性指南：药物遗传毒性试验管理的特殊方面指南。[NoteforGuidanceonGenotoxicity:GuidanceonSpecificAspectsofRegulatoryGenotoxicityTestsforPharmaceuticals(CPMP/ICH/141/95,ICHS2A)]遗传毒性指南：药物遗传毒性试验标准组合。[NoteforGuidanceonGenotoxicity:AStandardBatteryforGenotoxicityTestingofPharmaceuticals(CPMP/ICH/174/95,ICHS2B)]4.毒理学背景按目前的管理实践，认为具有（体内）遗传毒性的化合物在任何暴露水平下都有可能对DNA产生损伤，而这种损伤可能引发肿瘤。因此，对于遗传毒性致癌物，应谨慎认为不存在明确的阈值，任何暴露水平都存在风险。不过，人们逐渐认识到存在产生生物学意义阈值效应的机理，包括遗传毒性事件。对于与非-DNA靶标相互作用的化合物和在与关键靶标得以接触之前就快速解毒的潜在致突变剂，更是如此。这些化合物的管理方法可依据确定关键的未观察到效应水平(NOEL)和采用不确定因子。即使对于能与DNA分子反应的化合物，由于低剂量下多种保护机制有效运作，将高剂量试验的效应线性外推至极低水平(人类)暴露时也可能不合理。不过，目前极难用实验证明给定致突变剂的遗传毒性存在阈值。因而，缺乏支持遗传毒性化合物存在阈值的适当证据，使得难以确定安全剂量，故有必要采用可接受风险相应暴露水平的概念。5.建议如Q3A指导原则所述，应根据对合成中涉及的化学反应、可能影响新原料药杂质谱的原料中的相关杂质、可能的降解产物的完整科学的评估，鉴别在新原料药合成、纯化和贮存期间最可能出现的实际和可能杂质。此种讨论可限于那些根据涉及的化学反应和条件的信息可合理预测的杂质。应依据...
