新药制剂中的降解物质Q3b1．介绍1．1本指导原则的目的本文件为新药制剂在注册或上市申请中，对其降解物质含量和降解物质界定的申报提供指导，制备该新药制剂所用的化学合成的新原料药尚未在这些地区或成员国注册过。1.2～背景本指导原则作为"新原料药中的降解物质"指导原则的附件，"新原料药中的降解物质"应被视作基本准则。1．3本指导原则的范围本原则仅阐述药物制剂中活性组分的降解产物或活性组分与赋形剂和(或)内包装／密封系统的反应产物(本原则统一称作降解产物)。它不包括赋形剂产生的降解物质，以及用于临床研究开发阶段的药物制剂的管理，亦不涉及生物及生物技术产品缩肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵制品及其半合成品、草药和来源于动植物的粗制品。不包括：(1)外源性污染物(不应该存在于新药制剂中，可以用GMP来控制1；(2)多晶型(一种新原料药的固态性质)；(3)对映体降解物质。存在于新原料药中的降解物质在新药制剂中不需要监控，除非它们也属于降解产物。2.报告的说明和降解物质的控制申报者应总结在制剂的稳定性考察和生产中所发现的降解产物。该总结应包括对制剂中可能的降解途径和因与赋形剂和(或)直接接触容器反应所产生降解物质的科学评价。另外，申报者还要对制剂降解产物检测的实验室研究工作进行总结，包括开发过程中生产的批次和能代表规模生产的批次的试验结果。应对不属于降解产物的降解物质进行说明，如来自于原料、赋形剂及其相关的降解物质。应对以模拟上市工艺生产的有代表性批次中的降解物质情况与用于研究开发的批次的产品作相互比较，它们之问存在的任何差异应被探讨。在推荐的放置条件下进行的稳定性考察中发现的降解产物，如果等于或超过附件I中给出的阈值时，则应对这些降解产物作出鉴定。若对某一降解产物作鉴定不可行，则应在注册和上市申请中说明，即：已对该项工作中作过努力，但未成功。低于限度的降解产物通常不需要鉴定。但是，对于那些可能有不寻常功效或产生毒性或明显的药理作用的降解产物，虽然低于鉴别阈值却仍需要建立分析方法。在个别情况下，技术因素（如：生产能力，较低的原料/赋型剂比值，以动物或植物为原料较粗糙的产品作为赋型剂的使用）可以作为以模拟上市工艺的生产经验为依据建立的可供选择阈值对其进行选择调节理由的一部分。3.分析方法在申请注册或上市的文件中，应包括证实对降解产物检测和定量的分析方法是论证过的并适合的内容(参照Q2A和Q2B的分析验证指南)。分析方法应经过论证以表明其对确定或未确定的降解产物由特定的专属性。因此，该验证应包括贮藏在强力条件下的样品，强力条件包括:光，热，湿度，酸/碱水解，和氧化。当分析方法发现除了降解产物（如：原料，原料合成时产生的降解物质，赋型剂和起源于赋型剂的降解物质）之外还有其它的峰，这些峰应当在色普图上表明并在验证文件中对其来源进行讨论。分析方法的定量限不低于报告阈值。降解产物的量可以用一系列的技术手段测定，包括诸如将降解产物的响应值与合适的参比对照品的响应值比较，或与新原料药自身的响应值相比较。在控制降解产物的分析方法中所用到的参比对照品应按它们所用的目的进行定性和定量。原料药可被用来估测降解产物的量。当响应因子不接近时，如果应用校正因子或高估降解产物的话，则仍可用该方法。用于评估已确定或未确定的降解产物的分析方法和接受标准常常是基于分析方法学上的假设(如相同的检测响应)。这些假设在注册或上市申请时应进行讨论。用于研制开发期间的制剂和模拟上市工艺生产的制剂，分析方法上如有差异，亦应进行讨论。4.各批次产品降解物质含量的报告在注册申请时应提交用于临床、安全性、稳定性试验的所有相关批次以及模拟上市生产有代表性批次的新药制剂的分析结果。定量结果应用数字表述，而不应当用概括性的词语如：“符合，符合限度”等来表述。任何高于报告阈值（见附录1）的降解物质和新药品中药观察到的总降解物质都应当与提交的分析方法附在一起。低于1.0％的结果(如：0.06％，0.13％)，等于或高于1.0％的结果应精确到小数后一位（如：1.3％）。结果应当尽可能地使用简便的原则（见附录2）。各降解物质均应...
