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CDESFDA1注射剂的无菌保证与工艺研究国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局药品审评中心黄晓龙药品审评中心黄晓龙2008.102008.10CDESFDA2药品管理法与药品生产•2001年2月28日修订的《药品管理法》第十条，经修订后明确要求：“药品必须按照（原法规：工艺规程）国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，…。改变影响药品质量的生产工”艺的，必须报原批准部门审核批准。•生产工艺的源头：药品研发中经工艺研究与验证获得的申报工艺CDESFDA3目录一、注射剂的特点一、注射剂的特点二、注射剂的无菌二、注射剂的无菌三、相关知识简介三、相关知识简介四、注射剂的无菌保证工艺研究四、注射剂的无菌保证工艺研究五、总结五、总结CDESFDA4一、注射剂的特点一、注射剂的特点•不通过人体固有的保护屏障，直接进入血液•起效快、安全性要求高。无菌严格控制热原及杂质CDESFDA5二、注射剂的无菌二、注射剂的无菌•历史的教训：1970-1975年，美国因输液污染导致败血症400多起，但问题产品全部通过了无菌检查。2006年，安徽华源的“欣氟”事件：灭菌工艺与无菌检查CDESFDA6•方法本身是否经过充分验证——05版药典的新要求。•检测结果有无代表性。抽检，样本数一般为20/批。样本数、污染率及通过无菌检查（取不到污染样）的概率遵循二项式定律（泊松分布）通过无菌检查的概率P=(1-q)n式中：q为批产品污染率n为样本数无菌检查的局限性CDESFDA7计算实例•假设当某批药品的实际染菌率为5%时，如果根据通常取样的数量为20支，则该批药品通过无菌检查的概率P=(1-q)n=（1-0.05）20=0.359即有35.9%的可能性，该批药品将会被判定为无菌。CDESFDA8无菌检查特性数据表编号污染率通过无菌检查的概率n=1n=2n=4n=10n=15n=20n=30001595908160463621090816635211231585725220944208064411141577.6422.36560.1%5%中国药典现取样数为：20，如污染率为5%，从曲线得，检出概率为64%。CDESFDA9如何保证注射剂无菌合格呢？CDESFDA10质量控制的三种模式•检验控制质量（QualitybyTest）不够全面•生产控制质量（QualitybyManufacture）将质控延伸到生产环节•设计控制质量（QualitybyDesign，QbD）全方位的控制、发展的方向•三者互为补充，后者包括前者CDESFDA11保证注射剂无菌的措施•研究阶段研究设计出符合无菌要求的产品（包括合适的剂型、灭菌工艺、包装材料）——前提与源头•生产阶段批产后应严格按照研究验证后的工艺进行生产CDESFDA12三、相关知识简介三、相关知识简介•D值（微生物的耐热参数）：在一定温度下，将微生物杀灭90%所需的时间，以分钟为单位。一般小于1分钟。•F0值：产品在121℃下的标准灭菌时间。•灭菌率L：某温度下灭菌1分钟所对应的F0值。CDESFDA13Z=10℃时，不同温度下的灭菌率和所相当的灭菌时间温度（℃）灭菌率L灭菌时间（分钟）1211.001.001200.7941.2591150.2513.9841100.07912.6001050.02540.0001000.008125.00CDESFDA14•湿热灭菌法：将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。•湿热灭菌法通常分为过度杀灭法和残存概率法两种。CDESFDA15过度杀灭法–F0不低于12–适用于热稳定性好的产品–以彻底杀灭任何污染的微生物为实现无菌的手段–无菌保证值不小于6CDESFDA16残存概率法–灭菌过程8≤F0<12分钟–适用于热稳定性不很好的产品–通过控制工艺过程的微生物污染和灭菌工艺参数使产品无菌–无菌保证值不小于6CDESFDA17其它湿热灭菌工艺•F0值低于8的灭菌工艺•热稳定性很差的产品•以无菌生产工艺为基础，灭菌是提高无菌保证水平的辅助手段•不计算F0值，污染概率不大于0.1%•除血液制品外，发达国家的大容量注射剂很少采用此类工艺•小容量注射剂也较少采用CDESFDA18•SAL（无菌保证水平）：产品经灭菌后微生物残存概率的负对数。国际上规定，湿热灭菌法的SAL不得低于6。SAL＝F0/D121lgN–0N0：灭菌前的染菌量SAL除了和F0有关，还与染菌量（N0）及所染菌的耐热参数（D121）有关。CDESFDA19F0和SAL的关系：F0=8N0=100SAL＝8/1lg100–=6D121=1时注意：污染菌在不...