实体瘤的EPR效应及治疗策略VIP免费

文章编号:100829926(2008)0420345203中图分类号:R962文献标识码:A实体瘤的EPR效应及治疗策略梅梅①,袁守军(①军事医学科学院放射与辐射医学研究所药理研究室北京100850)摘要:大多数实体瘤具有特殊的病理生理学特征,如血管高密度、结构完整性差,淋巴回流障碍,局部血管通透性介质浓度高等。大分子物质和脂质在肿瘤组织透过性增强及滞留效应称作EPR效应,此现象存在于多数实体瘤中。EPR效应促进了大分子类物质在肿瘤组织的选择性分布,可以增加药效并减少系统副作用。本文详述了EPR效应的基本理论,增强EPR效应、促进大分子药物肿瘤被动靶向性的方法,同时讨论了大分子药物的实体瘤化疗策略和影响因素。关键词:抗癌药物;EPR效应;癌症治疗;综述正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整,大分子和脂质颗粒不易透过血管壁,而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差,淋巴回流缺失,造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性,这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应,简称EPR效应(en2hancedpermeabilityandretentioneffect)。实体瘤组织的病理结构特点,使得大分子抗癌药对实体瘤具有被动的靶向性或者选择性的特征,全身给药后在肿瘤组织中有较多的分布,又称为实体瘤的被动靶向性;而小分子抗癌药能够自由通过正常组织和肿瘤组织的血管壁,在正常组织和肿瘤组织中的药物分布一致,是造成抗癌效应选择性差、毒副作用较强的重要原因之一,不具备被动靶向作用。基于实体瘤组织的EPR特征的肿瘤治疗策略,可以在很大程度上增高抗癌药物的靶向性,提高药效,减轻毒副作用。本文就实体瘤组织的EPR效应和相应的治疗策略的进展作一综述。1EPR效应理论与机制1986年,HiroshiMaeda对荷瘤小鼠尾静脉注射伊文思蓝溶液,观察到伊文思蓝2血浆蛋白大分子结合物具有明显的肿瘤蓄积作用及很强的滞留性,用51Cr蛋白标记的方法得到同样的结果,实体瘤组织解剖学及病理生理学的改变是产生该现象的原因。肿瘤细胞发生或者形成转移灶后,癌细胞不断增生成团,仅靠原发组织环境中营养的供应已不能满足生长的需要。实体瘤组织块的直径达到2mm左右时,会释放血管形成因子诱导微血管发生,形成新血供系统以满足肿瘤组织不断增长的营养和氧需求。与正常组织中的微血管相比,肿瘤组织中的微血管形状构造不规则、膨胀、管壁缺失、内皮细胞排列疏松、内皮细胞连接间隙宽大,如扫描电镜显示人结肠腺癌微血管内皮细胞连接间隙达400nm,而正常组织中微血管内皮细胞连接间隙平均不到100nm。正常组织的微血管中的平滑肌层在肾上腺素、乙酰胆碱、NO等调节因子的作用下松弛或收缩以维持稳定的血流和血压,而肿瘤血管内皮细胞周围平滑肌缺失、血管紧张素Ⅱ受体减少缺乏自发调节功能而处于持久扩张状态,进一步增加了血管的渗漏性。血管透皮因子/内皮生长因子(VPF/VEGF)、缓激肽、一氧化氮、前列腺素、基质金属蛋白酶(MMPs)等血管通透性介质广泛生成、释放以及它们在肿瘤局部的的交互作用,均促使实体瘤血管对大分子物质的通透性增强[1]。1984年,KenLwai等通过淋巴造影剂碘化油在肿瘤组织中的显影试验证实,肿瘤组织间隙淋巴清除功能不全,使得主要经淋巴系统回流清除的大分子药物和脂质颗粒等在肿瘤组织中长时间滞留,甚至达到数周甚至数月[2]。因而,肿瘤组织中微血管系统的特征、淋巴回流的缺失,构成了实体瘤组织EPR效应和大分子药物肿瘤被动靶向性的基础。2增强EPR效应的因素2.1血流灌注压肿瘤组织与正常组织的血管结构有较大不同,如缺少平滑肌肉层及一些血管调节因子的受体等,因此对血管调节因子诱导的反应也是有缺陷的。如血管紧张素Ⅱ诱导的高血压使肿瘤血管内皮细胞结合处被动开放,血管通透性增强,大分子物质分布增加;而正常组织和器官内的血管平滑肌收缩使内皮细胞连接处更紧密,减少了正常组织如骨髓的药物通过量及分布,毒副作用相应减轻。如给予大分子抗癌药物SMANCS(新抑癌蛋白与聚苯乙烯马来酸的结合物)时,若使收缩压从100mmHg升高到150mmHg,则SMANCS在肿瘤组织的分布量会大大增加,若这种高血压状态维持约15min,则在肿瘤组织的药物分布量增加2～3倍[3]。2.2血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂缓激肽通常在炎症部位产生,诱发疼...