系统性红斑狼疮患者中miR_146a表达缺陷与I型干扰素通路过度活化相关VIP免费

©1994-2009ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http://www.cnki.net收稿日期:2008201221基金项目:国家高新技术发展计划(863)项目(2007AA02Z123);中国科学院上海生命科学研究院知识创新工程青年人才领域前沿项目(2007KIP305);国家自然科学基金资助项目(30700734);上海市自然科学基金资助项目(07ZR14130)作者简介:崔慧娟(19842),女,在读硕士,主要从事系统性红斑狼疮发病遗传学机制研究。通讯作者:沈南(E2mail:shennand@online.sh.cn)系统性红斑狼疮患者中miR2146a表达缺陷与I型干扰素通路过度活化相关崔慧娟1,2,唐元家2,罗晓兵2,邓筠1,2,郭彦芝1,2,黄新芳1,陈顺乐1,沈南1,2(1.上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科,上海市风湿病学研究所,200001;2.中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所分子风湿病学研究组,上海200025)摘要:Ι型干扰素(IFN)通路过度活化与固有免疫反应异常在系统性红斑狼疮(SLE)发病中起重要作用。miR2146a作为一个负调控因子,在固有免疫应答中发挥重要作用。为探索miR2146a在SLE发病中的作用,通过实时荧光定量聚合酶链反应技术检测18例SLE患者和11例正常对照miR2146a的表达,发现同正常对照组相比,miR2146a表达水平在SLE患者中明显降低,SLE活动组中下降则更加明显;同时检测miR2146a的靶基因IRAK1和TRAF6mRNA表达,发现在SLE患者中其水平显著高于正常对照组;进一步分析miR2146a与IFN诱导基因表达之间的关系,结果显示两者之间存在负相关,体外实验也证实miR2146a能够负向调节I型干扰素通路。综上所述,我们的研究结果提示miR2146a可能作为一个新的生物标志物,SLE患者中miR2146a表达水平下降,导致I型干扰素通路负调控作用被削弱,从而参与疾病的发生发展。关键词:系统性红斑狼疮;微小RNA;miR2146a;干扰素中图分类号:R392.11文献标识码:A文章编号:100122478(2008)0420279206小RNA(microRNA,miRNA)是一类长度约22个碱基的非蛋白编码的单链小分子RNA,可通过核酸序列互补性结合到特定的靶基因mRNA上,抑制靶基因翻译过程或降解靶基因,是一种起负调控作用的分子[1,2]。在人类基因组中,miRNA约占所有基因的1%～5%,是一组庞大的调控分子,不同物种间miRNA序列高度的进化保守性也提示其在生物体的基本生理过程中可能发挥重要的作用。目前研究显示,miRNA参与了生物体生长发育、器官形成、干细胞分化增殖以及细胞凋亡等生理过程。而且,miRNA表达或者功能异常可能导致人类疾病,特别是在肿瘤中往往存在miRNA表达水平异常或者结构突变[3]。因此,miRNA可能作为一组新的潜在的疾病诊断和治疗的靶分子[4]。在免疫系统中,研究发现miRNA可通过调节免疫细胞分化、免疫细胞信号转导、固有免疫应答和适应性免疫应答等多个层面对免疫反应各个水平执行较为柔和精细的微调[5～9]。固有免疫应答异常在SLE发病中发挥的作用也越来越被重视[10,11],其中Toll样受体(Tolllikereceptor,TLR)的组成性活化被认为是一个主要的分子表型,TLR与配体结合后首先导致白介素1受体相关激酶1(IL21receptor2associatedkinase1,IRAK1)和肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNFreceptor2associatedfac2tor6,TRAF6)等接头蛋白的募集,然后进一步向下级联传导信号,最终通过磷酸化的下游转录因子激活包括I型干扰素在内的大量细胞因子的产生,导致下游I型干扰素通路过度活化,I型干扰素通路的异常活化在SLE发病机制中又发挥着重要作用[12～14]。miR2146a作为一个负调控分子,研究显示其可通过互补结合于IRAK1和TRAF6的3π端非翻译区(UTR),在转录后水平抑制TRAF6和I2RAK1的表达,从而对固有免疫应答中细胞内信号转导起一种负反馈调节作用[9]。本研究通过实时荧光定量聚合酶链反应技术检测SLE患者和正常人外周血中miR2146a、IRAK1和TRAF6及I型干扰素下游基因mRNA的表达水平,分析miR2146a表达异常与I型干扰素通路活化之间的关系,初步解释miR2146a在SLE发病中的作用。·972·《现代免疫学》2008年第28卷第4期©1994-2009ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http://www.cnki.net1材料与方法1.1研究对象SLE患者共18例,诊断均符合1997年美国风湿病学会(ARA)修...