氧化应激与细胞凋亡VIP专享VIP免费

·综述·本文引用:廖永晖,汤雨,千年松,等.氧化应激与细胞凋亡[J].新乡医学院学报,2011,28(1):1102113.收稿日期:2010-01-22基金项目:全军医药卫生科研基金资助(编号:08Z030)作者简介:廖永晖(1982-),男,江西南康人,博士,主要从事肝创伤的基础研究。氧化应激与细胞凋亡廖永晖1,汤雨2,千年松3,窦科峰1(1.第四军医大学西京医院肝胆外科,陕西西安710033;2.解放军第302医院,北京100039;3.解放军总医院肝胆外科,北京100853)摘要:氧化应激在正常情况下即存在,是机体内不可避免的一种状态。机体内有一系列的适应机制保护细胞免于受损伤,多种有害刺激可以打破氧化应激的平衡状态,促使细胞凋亡甚至导致病理损伤。氧化应激通过线粒体、死亡受体、内质网应激等途径介导细胞凋亡;也可能通过激活丝裂原活化蛋白激酶通路、活化核转录因子κB并诱导其表达、激活caspases等途径诱导细胞凋亡。内源性和外源性通路不一定相互独立,二者某些构成因素可能对单一刺激引起的凋亡过程的调节具有协同作用。关键词:氧化应激;氧化还原;凋亡中图分类号:R361+.1文献标志码:A文章编号:100427239(2011)0120110204正常情况下机体内活性氧的产生和清除处于动态平衡状态,所以对机体并无有害影响。而多种内源性或外源性有害刺激可打破这种平衡,致活性氧大量生成而超过抗氧化系统的清除能力,机体就会形成氧化应激状态[1],引起DNA氧化损伤和蛋白质的表达异常,产生细胞毒效应并最终对机体造成不可逆损害。许多疾病都与氧化应激有关,比如糖尿病、高血压、阿尔茨海默病、帕金森症、癌症、神经变性、外伤性远隔脏器损伤、肾小管上皮损伤等[2]。细胞凋亡在机体生长发育和衰老等许多生理、病理过程中有着重要作用。触发凋亡的因素包括外源性化学物质、生长因子下调、电离辐射、病毒感染和氧化性损伤等[3]。研究发现,活性氧所致的氧化应激是造成细胞凋亡的重要环节[4]。超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)为机体主要的自由基清除酶之一,肝脏有效血流量下降造成内源性氧自由基清除剂SOD下降,同时SOD合成减少,氧自由基清除不足,反过来又进一步抑制SOD的活性。SOD活性下降引发脂质过氧化物在金属离子存在下催化裂解产生丙二醛(alondialdehyde,MDA),MDA对细胞有毒性作用,可与蛋白质分子内和分子间交联,诱发细胞凋亡[5]。氧化应激介导的凋亡中,caspase激活、Bcl22相关蛋白的变化、细胞色素C释放等不断重复发生,对细胞凋亡过程产生重要影响。对氧化应激的研究有望找到缓解或消除细胞氧化应激的方法,对临床治疗也有重要意义。为此作者对氧化应激致细胞凋亡的机制进行综述。1氧化应激致细胞凋亡的机制1.1线粒体介导的细胞凋亡线粒体是真核生物能量和代谢的中心,为细胞的各种生命活动提供基础能量。许多因素包括死亡受体信号、生长因子抑制剂、抗癌药物等,可以损伤线粒体的功能,诱发细胞凋亡[6]。线粒体是决定细胞生存和死亡的关键因素,其在转导和扩大死亡信号的过程中起着十分重要的作用[7]。在凋亡的内源性途径中,线粒体的功能是作为凋亡途径上游与天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶、下游死亡执行器之间连接。凋亡过程中线粒体内发生的最重要事件即其结构和功能的改变,由此产生凋亡相关蛋白释放到胞质[8]。多种环境和化学刺激因子如电离辐射、紫外线辐射和H2O2等,可以激活“内源性凋亡”或线粒体凋亡途径。这些因子可致细胞氧化应激,或启动内源性凋亡途径、激活Bcl22族基因Bax/Bak表达凋亡前体蛋白使线粒体膜易位,而线粒体膜上的抗凋亡蛋白则对抗激活了的Bcl22凋亡前体蛋白形成异二聚体,保护其膜完整性[9]。抗Bcl22凋亡蛋白通过抑制Bax激活及其继发的线粒体膜易位保护线粒体[10],阻止Bax破坏线粒体外膜完整性并抑制细胞色素C的释放及随后的caspase前体激活[11]。一旦细胞色素C被释放并和凋亡蛋白酶激活因子(apop2toticproteaseactivatingfactor21,Apaf21)及脱氧三磷酸腺苷(deoxyadenosinetriphosphate,dATP)在胞质内形成“凋亡体”混合物[12],Apaf21激活caspase29·011·第28卷第1期2011年1月新乡医学院学报JournalofXinxiangMedicalCollegeVol.28No.1Jan.2011并与之协同顺序激活下游的caspases23及caspases27,最终使细胞产生凋亡...