新型靶向生物制剂ustekinumab用于自身免疫性疾病治疗VIP免费

4542010Vol.31No.8世界临床药物WORLDCLINICALDRUGSVol.31NO.8454医药专论·综述·新药ustekinumab(CNTO-1275)为人源化抗IL-12/IL-23单克隆抗体，2008年12月在加拿大首次上市，目前已在美国、英国等多个国家上市，适应证为银屑病治疗。其用于银屑病关节炎和克罗恩病等自身免疫性疾病治疗目前尚处于III期和II期临床研究。其可与白介素(IL)-12和IL-23p40亚基特异性结合，为新型靶向生物制剂。本文回顾近年公开报道的临床研究数据，结合疾病的发生发展机制，对ustekinumab的作用机制、临床疗效及安全性做一综合分析。1作用机制IL-12和IL-23均为异源二聚体形式的IL-12家新型靶向生物制剂ustekinumab用于自身免疫性疾病治疗杨清锐，白艳，李璐，张源潮*(山东大学附属省立医院风湿免疫科，济南250021)摘要：细胞因子IL-12和IL-23参与多种自身免疫性疾病的发病，两者均为含有p40亚基的异源二聚体。人源化单克隆抗体ustekinumab可与IL-12和IL-23的p40亚基结合，抑制其药理作用。本文回顾分析ustekinumab在银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病等免疫性疾病治疗中的临床评价。关键词：ustekinumab；IL-12；IL-23；银屑病；银屑病关节炎；克罗恩病中图分类号：R593.2；R979.5文献标志码：A文章编号：1672-9188(2010)08-0454-06UstekinumabinthetreatmentofautoimmunediseasesYANGQing-rui,BAIYan,LILu,ZHANGYuan-chao(DepartmentofRheumatologyandImmunology,ShandongProvincialHospital,ShandongUniversity,Ji’nan250021,China)Abatract:IL-12andIL-23involveinthepathogenesisofautoimmunediseases,whicharebothheterodimerscontainingp40subunit.Asahumanmonoclonalantibody,ustekinumabcancombinethep40subunitsofinterleukinIL-12andIL-23andinhibittheirpharmacologicalactivity.Thisreviewsummarizestheclinicalevaluationonustekinumabforthetreatmentofautoimmunedisease,includingpsoriasis,psoriaticarthritis,andCrohn’sdisease.Keywords:ustekinumab;IL-12;IL-23;psoriasis;psoriaticarthritis;Crohn’sdisease收稿日期：2010-06-22；修回日期：2010-07-24作者简介：杨清锐，副主任医师，医学博士。研究方向为强直性脊柱炎的遗传机制。通讯作者：张源潮，主任医师，教授，博士生、博士后导师。研究方向为常见风湿病临床诊断和治疗。族细胞因子。IL-12由两个亚基即p35和p40通过二硫键连接组成，IL-23由IL-12p40蛋白亚基与p19蛋白共价偶联组成。两者p40亚基均与IL-12受体β1(IL-12Rβ1)结合，在此基础上前者的p35亚基与第二受体链(IL-12Rβ2)结合，介导细胞内信号转导[1]；后者IL-23p19亚基与IL-23受体(IL-23R)复合物的第二组成部分结合，IL-23R诱导IL-23特异性信号通路[1]。IL-12家族成员在调节T细胞免疫反应中具有一定作用，其中IL-12表达于抗原生成细胞，并与T细胞或自然杀伤细胞表面表达的双链受体复合物结合参与细胞免疫。在CD4+T细胞，IL-12的信号通路协同抗原提呈，使细胞分化向辅助细胞(Th)1表型细胞方向进行，并且具有强大的促前炎症细胞因子γ干扰素(INF-γ)生成作用[2]。IL-12也可能在许多自身免疫性疾病包括银屑病和克罗恩病中存4552010Vol.31No.82010年第31卷第8期455医药专论在异常调节[3]。IL-23可维持人Th17细胞存活，后者可生成IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-26、IFN-γ、趋化因子CCL20及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。IL-23和Th17信号通路也可能参与某些免疫相关性疾病的病理生理过程[4]。慢性炎症性皮肤病银屑病发病率约为1%～3%，其发病与异常免疫反应相关，特别是IL-12及IL-23分别参与的Th1和Th17细胞在银屑病发生中的免疫反应[5-6]。人类银屑病与IL-12B及IL-23R基因多态性相关，前者编码IL-12和IL-23p40亚基，后者编码IL-23R受体亚基[7]。病变处表达高水平的IL-12及IL-23并发现IL-12在小鼠银屑病样皮损发病机制中具有重要作用，这些均提示IL-12及IL-23在银屑病中的作用[8]。银屑病关节炎(PSA)是一种慢性炎症关节病，在银屑病患者中的发病率约为10%~25%。动物模型和临床研究表明，IL-12和IL-23参与免疫相关性关节炎症状发生及关节改变[9]。IL-12和IL–23可介导胶原诱导...