国外医学呼吸系统分册2oo5生箜鲞笙塑!!塑g：!：：：：：哮喘的基因治疗赵鹰李建强刘卓拉哮喘是由环境及基因多因素共同作用而导致的一种以气道炎症及气道高反应性(AHR)为特征的全球性疾病。其中T细胞调控的免疫介质(细胞因子、炎症介质)的释放在哮喘的发病中起关键的作用。本文从哮喘的免疫学发病机制人手，综述了哮喘的基因治疗方法。1免疫学发病机制Thl、Th2细胞在体内呈现一种相互约束，相互消长的平衡状态。多种途径导致的抗原介导的CDT细胞向Th2细胞的分化，使Thl／Th2比例失衡，这种分化导致IgE的产生，嗜酸粒细胞(EOS)的募集，活化以至于气道上皮损伤及AHR。与CD4+T细胞分化密切相关的介质有IL一12、IL一4、IL一5、干扰素一(IFN—)以及GATA一3和C—Mar。其中IFN—、IL4分别为Thl、Th2特征性细胞因子。在哮喘模型及哮喘患者中可观察到INF—的降低。以上每个环节均可成为药物干预或调节的目标。2载体介导的基因转染治疗大量对呼吸道慢性炎症的病理生理及逆转气道抵抗增加的研究表明基因转染可协调哮喘发生的免疫途径，该法产生的效果是长期的并且能克服口服及吸入药物的局限性。降低Th2活性及细胞因子可降低Th2细胞激活后的EoS的趋化聚集及导致的气道炎症损伤。以下为一些载体介导的基因转染治疗哮喘的研究。IL一12由p35、p45亚单位构成，Lee及同伴合成了这种多肽链_】一，它可引起IFN—增高，Thl方向的分化及Th2细胞功能的下调。II一12能通过STATA4通路介导的IFN的转录激活来促进Thl的分化。脂质体介导的编码IL一12变异体的质粒转化对尘螨敏感的小鼠的急性气道炎症的气道上皮，导致IL-5下降，IFN—上升及EOS向肺的聚集减少。他们还发现：质粒的转化显著降低了变应原导致的AHR的增加。Hogan等用编码IL一12亚单位的重组牛痘病毒转染oVA敏感小鼠，分别在内科作者单位：030001太原，山西医科大学附属第二临床医学院OVA刺激前后用病毒转染鼠肺发现：抑制了Th2细胞因子的产生，并且抑制了依赖IFN—的气道炎症及AHR。在后续的实验中还发现：抗原特异性IgE及IgG的降低。令人惊喜的是：AHR的降低持续到基因移植后4周。另一组实验用腺病毒介导II一12基因转移来治疗巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)诱发的气道炎症。Behera等用表达鼠IFN—的腺病毒转化oVA敏感小鼠的上皮细胞，发现AHR及支气管肺泡灌洗液(BLAF)中IL一4、IL一5及EOS水平显著下降。这些效应是通过STATA4通路实现的。其他研究者用包含编码人或鼠IFN—基因的重组质粒转化小鼠发现相同的结果。IL一12刺激IFN—的产生这一效果在IL一18存在时扩大1O倍。walter等将表达IL一18的重组腺病毒导入小鼠观察其对oVA刺激所致的AHR的效果发现：IFN—升高，Thl细胞的效应加强以及IL一4降低，IgE生成减少，气道EOS的聚集减少。更重要的是IL一18基因转移消除了OVA敏感，并刺激的小鼠的AHR，同时逆转了()VA诱发的变态反应性哮喘症状。在《分子治疗》中，Zavorotinskaya等报道了腺相关病毒转染与IL一4、IL一13受体相同位点的竞争性抑制剂的结果发现：降低了IL一4、II一13介导的炎症，降低气道黏液的产生，阻止了变应原引起的AHR的增加。该法是重组人类IL一4受体拮抗剂临床实验的延伸。同时它表明哮喘时上皮及上皮下IL一4受体a链的表达是增加的。无鞘病毒CpG模序是一种免疫调节剂。Kline等研究表明CpG脱氧寡核苷酸诱发Thl反应．阻止或逆转()VA诱发的小鼠哮喘_6。该效应可能是通过降低IL一5的产生及升高Thl细胞因子．如：IL一1O、II一12及IFN一实现的。CpG脱氧寡核苷酸或质粒结合CpG很容易到达气道，有很大的治疗潜能。近来，已在哮喘患者的T细胞中发现Thl转录因子(T—bet)水平降低。T—bet敲除的小鼠产生的哮喘表型不依赖于是否暴露于过敏原表明T—bet基因移植可能会有助于气道炎症的改善。维普资讯http://www.cqvip.com国外医学呼吸系统分册2005年第z5卷第4期Sect—!逝!!’!!!!垒P!：：!：：!：：3作用于基因表达的现代生物制剂现代分子生物制剂的目的是用新型分子干预转录及翻译从而控制基因的过度表达。3．1作用于转录的生物制剂作用于哮喘转录的生物制剂包括：转录因子激动剂及抑制剂，作用于调节炎症基因的转录因子的蛋白酶抑制剂。3．1．1锌...
