DNA修复基因单核苷酸多态性与铂类药物抵抗研究进展VIP免费

DNA 修复基因的单核苷酸多态性与铂类药物抵抗研究进展魏嘉 刘宝瑞 王亚平【主题词】 药物遗传学；单核苷酸多态性；DNA 切除修复【Subject words】pharmacogenetics; single nucleotide polymorphisms(SNPs); DNA repair目前肿瘤的“标准化疗”仍然是以解剖部位为基础选择化疗药物的治疗。由于肿瘤本身以及个体之间异质性的存在，同一部位的肿瘤对“标准化疗”的敏感性和毒副作用差异很大。长期以来，人们追求根据肿瘤自身药物敏感性为指导开展个体化的药物治疗。最近3 年，随着人类基因组计划的完成，恶性肿瘤的分子亚分类成为可能 ， 以 药 物 敏 感 相 关 基 因 为 检 测 目 标 的 药 物 基 因 组 学（pharmacogenomics）、药物遗传学（pharmacogenetics）获得快速发展，使个体化的化疗成为可能。2004 年美国临床肿瘤学会（american society of clinical oncology, ASCO）年会上有人预测，未来 5-10 年将是由当今标准化疗向个体化疗的过渡期。在化疗药物与相关基因的研究领域，铂类药物与DNA 修复基因的单核苷酸多态性研究是最受瞩目的内容之一。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）作为个体差异的遗传学作者单位： 210008 南京 南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心(魏嘉、刘宝瑞)，南京大学医学院(王亚平)通讯作者：刘宝瑞(E-mail: baoruiliu@medmail.com.cn)基础已经受到高度重视，成为全新一代遗传标记，是基因组学及遗传学研究的主要工具之一。SNP 是人类和动物基因组中普遍存在的一种分子标记，通常是特定碱基位点的两个等位基因存在，其中较低的等位基因频率大于 1/100 时，该位点即为单核苷酸多态性位点。通过检测 SNP 的遗传多态性标记揭示人群中不同个体对不同药物的敏感性差异的根本原因，是 SNP 在药物遗传学中的重要应用。1 DNA 修复能力与铂类药物抵抗铂类药物（顺铂、卡铂、草酸铂）是临床上最常用的一类化疗药物。铂类药物进入肿瘤细胞后与 DNA 结合，形成 Pt-DNA 加合物，导致 DNA 的链间或链内交链，引起 DNA 复制障碍，从而抑制肿瘤细胞分裂[1]。对铂类药物的抵抗可以通过以下机制发生：减少药物积聚；通过共扼结合去除药物毒性；提高对铂类药物诱导产生的DNA 加合物的耐受性；或者提高 DNA 修复能力（ DNA repair capacity）。其中，DNA 修复能力是影响疗效的重要原因。DNA 切除修复 (DNA repair) 途径主要有四种：①碱基...