长春胺全合成研究进展样本VIP专享

下载后可任意编辑长春胺全合成讨论进展张 超( 东北制药总厂 沈阳 110026) 摘 要: 长春胺全合成工艺路线是以色胺为起始原料, 经过 enamine 烯胺中间体, 进一步合成长春胺。本文对从色胺到 enamine 烯胺、 enamine 烯胺到长春胺不同的合成工艺路线进行了探讨。关键词: 色胺; enamine 烯胺; 长春胺; 全合成长春胺( 1) 是从野生植物小蔓长春花中提取到的一种天然药物, 属吲哚类生物碱, 是脑部疾病治疗的药物。它具有作用部位明显, 不良反应微小的特点。小蔓长春花, 属夹竹桃科多年生草本植物, 由于受资源的制约, 当前国际市场上长春胺原料药的价格为 0 元/公斤( 人民币) 。当前国内没有长春胺原料药生产, 国际上每年约 10 吨的产量, 无法满足市场上的需求。因此化学合成长春胺具有重要的意义。文献报道有长春胺半合成的方法, 从夹竹桃科柳叶小甘草的叶提取水甘草碱, 半合成出长春胺, 由于受资源的制约, 未见相关的产业化生产报道。长春胺全合成工艺路线是以色胺( 2) 为起始原料, 经过 enamine 烯胺( 3) 中间体, 进一步合成长春胺。一、Enamine 烯胺的合成路线: 1、 合成路线 1[1]: 下载后可任意编辑2、 合成路线 2[2]: 以色胺( 2) 为原料, 制备 enamine 烯胺( 3) 中间体有两种方法, 合成路线 1 中色胺( 2) 与( 4) 进行酯交换成酰胺( 5) , 反应收率太低。合成路线 2改用色胺( 2) 与内酯( 7) 进行酯交换成酰胺( 8) , 反应收率大幅度的提高。酰胺( 5) 和( 8) 均能够在 POCl3催化下高收率关环, 得到 enamine 烯胺( 3) 和其高氯酸盐( 6) 。二、 长春胺的合成路线1.长春胺合成路线一[3]: 下载后可任意编辑路线一是匈牙利布达佩斯科技大学和匈牙利科学院研发的工艺路线, 甲叉丙二酸二乙酯活性很高, 与 enamine 烯胺( 3) 加成产物难于控制在单次, 加成产生多次产物, 分离难度大, 而使用其高氯酸盐( 6) 和叔丁醇钾催化得到( 9) , 能够获得很好的收率, ( 9) 催化氢化得顺式产物( 10) , KOH 水解得羧酸( 11) , NaNO2 肟化, D-二苯甲酰基酒石酸拆分得异构体( -12) , 异构体( -12) 酯交换后用硫酸处理得长春胺( 1) 。总收率 6.07%。该路线反应步骤较长 总收率低, 特别是最后一步收率只有 38%, 对成本影响较大。2.长春胺合成路线二[2]: 下载后可任意编辑路线二也是匈牙利布达佩斯科技大学和匈牙利科学院研发的工艺路线, 采...