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第四章循环系统药物CirculatorySystemAgents第一节-受体阻滞剂β-AdrenergicBlockAgents4循环系统药物循环系统图维持生命最重要的系统心脏与电生理心脏是电生理特点最显著的器官心肌细胞的电生理带电离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关闭心血管活动的调节神经系统（释放化学递质作用于相应受体）内源性调节因子酶离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）特点种类繁多且更替快作用机制复杂作用靶点多新型作用机制药物不断出现涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂按药效分类抗心绞痛药抗高血压药抗心律失常药强心药抗血栓药调血脂药止血药·····按作用机制分类－作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物－作用于离子通道（钙、钠、钾、氯等）药物－酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）按药效和作用机制分类－β受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）－钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）－钠、钾通道阻滞剂（心律失常）－ACE抑制剂及AngⅡ受体拮抗剂（高血压、心衰）－NO供体药物（心绞痛、心衰）－强心药－调血脂药－抗血栓药－其他心血管药物第一节β-受体阻滞剂β-AdrenergicBlockAgents学习要求1、掌握β-受体阻滞剂的分类及各类药物的作用特点。2、熟悉β-受体阻滞剂的构效关系。3、熟悉盐酸普萘洛尔的结构、化学名、理化性质、体内代谢及合成路线。4、熟悉酒石酸美托洛尔的结构、化学名及应用。β-受体的分布与生理作用主要分布：β1-受体β2-受体β3-受体兴奋:β1-受体β2-受体拮抗:β1-受体β2-受体-受体阻滞剂分类①非选择性-受体阻滞剂：同一剂量对1和2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔②选择性1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔③非典型的受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛一、非选择性-受体阻滞剂特点：同一剂量对1和2-受体产生相似幅度的拮抗作用代表药物：盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔PropranololHydrochlorideONHHOH.HCl化学名1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐（1-[(1-Methylethyl)amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanolhydrochloride）。药用为外消旋体321HOHONH.HCl盐酸普萘洛尔结构特点1－异丙氨基2－丙醇3－（1－萘氧基)S构型（左旋体）321HOHONH.HCl化学名1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐（1-[(1-Methylethyl)amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanolhydrochloride）。药用为外消旋体321HOHONH.HCl发现1948年Ahlquist首次肾上腺素受体有α和β两种亚型20世纪Black提出对冠心病治疗新思路1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂3,4-二氯异丙肾上腺素的发现HOHONOHNOHClClDCI发现1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔无内在拟交感活性，但有致癌倾向进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔无内在拟交感活性，也无致癌倾向1964年正式用于临床NOHClClDCIONOH理化性质对热稳定，对光、酸不稳定在酸性溶液中，侧链氧化分解水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀ONHHOH.HCl体内代谢体内代谢生成-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能经侧链氧化生成-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸OOOHOHOHONHOH合成方法（结构剖析）ONHOHOHOClH2N合成路线ONHOH¡¤HClH2NHClOO+OClOHONHOHOHNNSO3HN+NSO3H+OH盐酸普萘洛尔临床用途心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用）抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效-受体阻滞剂所代替）同类药物艾司洛尔（软药设计）引入易代谢失活部分–芳基碳链末端有一甲酯–易被血浆脂酶水解–水解代谢物，仅微弱活性结构改造得超短效药物优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血ONHOOOH引入易水解基团软药软药设计出容易代谢失活的药物...