华法林治疗指南 一、药理学 华法林药理学比较复杂，治疗窗很窄，即使很小的剂量-反应变化也可能导致血栓或出血。但其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。 作用机制（一） ►华法林通过抑制维生素K 环氧化物还原酶，阻止维生素K 还原形式KH2 的形成。 ►KH2 通过对维生素K 依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。 ►除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C 和S 的羧化作用。 作用机制（二） ►香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1 拮抗。维生素K1 在肝脏中的储积使维生素K 环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1 治疗（通常>5m g），通过启动维生素K 环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。 药代动力学 ►华法林是等量消旋酸异构体 R 和S 的混合物。 ►胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服 90 分钟后血浆浓度达高峰。 ►消旋酸的华法林半衰期为36-42 小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。 ►华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。 影响药效的因素——遗传因素 ►编码细胞色素P450 的基因突变 ►肝脏酶遗传多态性——与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。 影响药效的因素——药物的相互影响（一） ►消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。 ►催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。 ►雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。 ►保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高 5 倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要）。 ►与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长 PT。 ►胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。 影响药效的因素——药物的相互影响（一） ►有些药物通过抑制维生素K 依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天>1.5g 的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等...
