原料药生产及控制要点

1 合成原料药生产过程及控制 1. 合成原料药的生产特点 1.1 品种多，更新快； 1.2 生产工艺复杂。化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得（习称全合成）或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得（习称半合成），一般要经过较多的合成步骤。对于原料药生产，GMP主要是适用于生产中影响成品质量的个关键工艺，主要指精制、烘干、包装等工序 1.3 需要原辅材料繁多； 1.4 产量一般不太大； 1.5 产品质量要求严格； 1.6 基本采用间歇生产方式； 1.7 其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的； 1.8 三废较多。 理想的药物合成工艺： ①化学合成途径简易； ②原辅材料易得； ③中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求的标准，最好是多步反应连续操作； ④可在易于控制的条件下进行制备，如安全，无毒； ⑤设备条件要求不苛刻； ⑥三废少并且易于治理； ⑦操作简便。经分离。纯化易达到药用标准； ⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。 2.合成原料药生产的关键控制点 合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。 2.1 反应的关键控制点 2.1.1 反应物浓度  反应物浓度增加，一般反应速率增加。  反应物浓度太高时，粘度一般会增大，导致搅拌困难，传质效果不好而导致反应速度降低。同时存在操作困难，反应不易控制的问题。  一般会选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应速度、可操作性及可控性。 2.1.2 物料配比  有机反应一般都是可逆反应，所以投料一般不是按反应方程系数比来投料。  一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率。  不同的物料配比可能导致生成不同的产物，特别是一种原料可以与不同倍数的另一种原料发生反应的情况。 2.1.3 投料顺序  不同的投料顺序可能造成不同的反应情况，比如在多种原料能够相互反应的时候，不同的投料顺序会造成不同的反应产物。 2  在比较剧烈的反应中，有时会选择将一种原料滴加到另一种原料中，投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而生成不同的产物。 2.1.4 溶剂的选择  选用不同的溶剂，反应速度可能不同；  选用不同的溶剂，反应产物可能不同；  选用不同的溶剂，收率可能不同；  选用不同的溶剂，后处理过程可能不同。 2.1.5 反应温度  升高温度，反应速度加快。  升...