探讨肺癌血管生成以及抗血管生成治疗

探讨肺癌血管生成以及抗血管生成治疗 摘要： 肺癌与其它实体瘤一样，其发生、进展和转移均依赖于血管生成，当肿瘤直径达到一定大小时，就会启动“血管生成开关”，促进新的血管生成，以保证肿瘤生长的血供需要。肺癌血管生成是一个极其复杂的过程，受多种正性和负性血管生成因子的调控。因此，抑制血管生成过程中关键步骤阻断肿瘤血管生成，从而切断肿瘤的营养来源和迁移通道，已成为近年来癌症治疗的新策略。本文就近年来此领域的最新讨论进展做一综述。关键词： 肺癌 血管生成 抗血管生成 肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的生命和健康，它已经成为全世界癌症死亡的最主要原因之一。1971 年，Folkman 等提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说，他认为一些来源于肿瘤细胞的化学信号可以通过打开“血管生成开关”而使肿瘤从静止期转换到快速生长期。静止期的肿瘤没有血管生成，肿瘤直径被限制在大约，假如超过这一时期，肿瘤细胞就可以作用于周围的血管，引起血管扩张、扭曲、通透性增加，从而引起血管的发芽。许多讨论都表明血管生成对肺癌的发生起着非常关键的作用，而且癌前病变或者肺癌早期也存在微血管密度的增加，后者是非小细胞肺癌术后预后非常重要的一个指标，因此针对血管生成治疗肺癌很可能成为一种非常有效的方法。 一 肺癌血管生成调控 血管内皮生长因子家族是一个以二硫键或非共价键连接的同源二聚体的糖蛋白，目前所知的 VEGF 家族成员包括：VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E 和胎盘生长因子。其中 VEGF 被证明是内皮细胞特有的一种生长因子，在血管生成中起到非常重要的作用。VEGF 为低氧诱导的生长因子，分子质量为 34～46 Ku，由于其 mRNA 拼接不同，其有五种形式：VEGF121， VEGF145，VEGF165，VEGF183，VEGF189，VEGF206，其中以 VEGF165 较为常见，而且生物学活性最强。VEGF 和其两个高亲和力受体 VEGFR-1 或者 Flt-1，及 VEGFR-2 或者 Flk-1/KDR 结合，结合以后其受体通过自身二聚化、磷酸化激活而介导信号转导。VEGF 可以使血管床的通透性增加，促进内皮细胞分裂、增殖、迁移和运动，刺激新生毛细血管生成，协助肿瘤细胞进入脉管系统，促进肿瘤侵袭转移。 表皮生长因子受体是 ErbB 家族成员之一，分子量为 170kDa，是一种跨膜糖蛋白，由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成。EGFR 通过细胞外区结合特异性的配体诸如 EGF、TGF-α 等而被激活，配体与 EGFR 结合导致细...