药明康德--钯催化的插羰反应-060410

药明康德内部保密资料经典化学合成反应标准操作钯催化的插羰反应编者：钱占山药明康德新药开发有限公司化学合成部经典合成反应标准操作—钯催化的插羰反应 m 药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料 Page1of31Contents1．前言…………………………………………………………………2-32．插羰反应制备羧酸及其衍生物…………………………………4-153．插羰反应制备羧酸实验操作……………………………………15-164．插羰反应制备羧酸酯实验操作………………………………16-195．插羰反应制备酰胺实验操作…………………………………19-206．插羰反应制备醛…………………………………………………207．插羰反应制备醛实验操作………………………………………21-228．插羰反应制备酮………………………………………22-309．插羰反应制备酮实验操作………………………………………30-31经典合成反应标准操作—钯催化的插羰反应 m 药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料 Page2of31Y，、八、亠1.前言在有机合成中，钯催化的反应是一类特别有用的反应，它提供了一种形成碳-碳键的独特的方法。这类反应的优点：1、不需要加入其他氧化剂催化；2、只需催化量的钯催化剂。钯催化的插羰反应是这类反应中应用最为广泛的反应之一，在这里我们将重点介绍它。众所周知，在格氏反应中单质镁金属与带有 Sp3杂化碳原子的有机卤化物(烷基卤化物)反应要比带有 Sp2杂化碳原子的有机卤化物(芳基和烯基卤化物)反应更容易。而与此相反，钯的络合物与含有 Sp2杂化碳原子的有机卤化物反应更容易。换句话说，烯基和芳基卤化物非常容易与 Pd(O)发生氧化加成反应，从而生成含有钯-碳 6-键的络合物中间体 1；然后，不饱和化合物(例如：烯烃、共轭二烯、炔烃和一氧化碳等)插入到钯-碳键之间；最后，经过还原消去或者 0-氢消去反应生成相应的目标化合物。与此同时，Pd(O)催化剂得以再生并开始新的催化循环。由此可见，正是因为生成了这种含有钯-碳6-键的络合物中间体，才使得接下来的插入和金属转移过程变成可能。实验证明，Pd 的配合物比较容易与碘化物和溴化物发生氧化加成反应。碘化物可以在不加入任何膦配体的条件下，只用 Pd(dba)3、Pd(0Ac)2 甚至是 Pd/C 作催化剂即可发生反应。而溴化物的反应一般是需要膦配体的。但是氯化物在一般的条件下是非常惰性的，只有用较强给电子性的具有双配位基(bidentate)的配体(如 dppp)，同时在非常剧烈的条...