计算机辅助药物设计完整版第 1 章 概论一、药物发现一般过程新药的讨论有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化讨论，临床与开发讨论。计算机辅助药物设计的重要任务就是先导化合物的发现与优化。二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的结识基于机理的药物设计。CADD 通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（涉及氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构规定设计新药的结构。受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X 射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采纳建立药效团模型或 3D-QSAR 和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。三、计算化学计算化学涉及分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采纳经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采纳薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。方法选择重要有三个标准：（1）模型大小；（2）可用的参数；（3）计算机资源四、计算化学中的基本概念1、坐标系统分为笛卡尔坐标（三维空间坐标）和内坐标（Z 矩阵表达，参数为键长、键角、二面角数据）。前者...
