RNA聚合酶Ⅰ抑制剂CX-5461对银屑病及相关病理性血管新生的药理作用

RNA 聚合酶Ⅰ抑制剂 CX-5461 对银屑病及相关病理性血管新生的药理作用讨论背景银屑病是一种常见的慢性免疫炎症性增生性皮肤病,病程长,且易复发。临床表现主要以红斑,鳞屑,瘙痒为主。银屑病的主要组织病理学表现为表皮细胞过度角化,炎细胞浸润以及毛细血管增生。银屑病的病因及发病机制目前尚不完全清楚。但目前认为银屑病的发生不是单一因素的结果,可能涉及多个方面,如遗传背景、感染、免疫异常、内分泌因素、精神紧张等。目前,临床上用于治疗银屑病的药物副作用大,并且无法达到根治的目的。因此寻找新的药物靶点具有十分重要的意义。CX-5461 是一种新型的特异性 RNA 聚合酶Ⅰ(PolⅠ)抑制剂。以往讨论证实,CX-5461 能够抑制肿瘤细胞增殖,对某些白血病和实体肿瘤表现出较好的治疗效果。我们课题组在前期讨论中发现,CX-5461 对机械损伤引起的动脉血管内膜增生和再狭窄有显著的抑制作用,对移植后血管新生内膜增生和血管炎症的进展也有抑制作用,并且 CX-5461 能够有效抑制心肌成纤维细胞的活化及表型转化。CX-5461 是否对银屑病病变的发生进展有抑制作用目前尚没有讨论。讨论目的在本讨论中,我们使用成熟的银屑病模型和血管新生模型,探究 PolⅠ 特异性抑制剂 CX-5461 对银屑病以及内皮细胞血管新生功能的药理作用。讨论方法用咪喹莫特乳膏处理 C57BL/6 小鼠皮肤建立银屑病模型。CX-5461溶于 DMSO 中,局部皮肤涂抹给药。将小鼠随机分成 4 组:正常对比组(sham)、造模+ DMSO 组(溶剂对比)、造模+CX-5461 低剂量组(2μM)、造模+CX-5461 高剂量组(5μM)。局部涂抹治疗 1 周后,取材进行组织病理学和分子生物学检测。HE 染色观察角质层厚度变化。免疫组织化学染色观察炎症细胞 CD68 阳性细胞数量。Lectin 和 CD31 染色观察血管新生情况。用实时定量 PCR 方法检测肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL)-17、IL-23、IL-6、IL-8、IL-10、IL-1[β 的表达。体外培育人角质形成细胞(Hacat),用流式细胞术检测细胞周期。用皮下种植海绵垫以及腹部皮下注射 Matrigel 方法建立血管新生模型。将种植海绵垫的 C57BL/6 小鼠随机分成 4 组:生理盐水对比组、血管内皮生长因子(VEGF)刺激组、CX-5461 组、CX-5461 +VEGF 组。将腹部皮下注射Matrigel 的 C57BL/6 小鼠随机分成 3 组:Matrigel 组、CX-5461 低剂量组(2μM)组、CX-5461 高剂量组(55μM)。2 周后取材进行组织学检测。免疫组织化学及 Lectin 染色观察新生血管...