镇痛药物的药动学VIP免费

镇痛药物的药动学、药效动力学和药物基因组学临床上年龄、性别、体重、循环和肝肾功能基本相似的人应用同一剂量药物可能出现不同的血浆和效应室浓度（药动学变异）。同样的血药浓度在不同人体也可产生不同的药效（药效动力学变异）。药物在体内的效应和血浆、效应室浓度涉及药物的吸收，转运蛋白、代谢酶、受体和药物靶蛋白的浓度及效应，而体内调控蛋白均在基因的控制下合成。基因的药物组学和蛋白组学是研究基因，基因变异对药物效应和安全性的影响的热点，镇痛药物的药效和个体差异常与药物的基因组学变化相关。第一节细胞色素P450（CYP450）基因多态性对镇痛药作用的影响大多数药物代谢主要在肝脏进行，通过代谢酶催化的氧化、还原、水解和结合反应失活，转化为其他物质。细胞色素P450是肝脏药物代谢的主要酶系，是由一个结构与功能上相关的基因超家族编码的同工酶所组成的超家族酶系。目前公认的P450酶家族的统一命名法为：凡P450基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于40%，视为同一家族（family），以P450后标上以阿拉伯数字表示，如CYP3氨基酸同源性大于50%的为同一亚族（subfamily），在家族后面加上以大字字母，如CYP3A。每个亚族中的单个P450酶（individual）则在表达时候再加一个阿拉伯数字，如CYP3A4。体内主要的CYP家族有CYP1、CYP2、CYP3。相关的P450酶有CYP3A4（占人体总P450代谢药物的约50%），CYP2D6（占P450代谢的全部药物的30%），CYP2C9（占全部药物的10%），CYP1A2（占总P450代谢药物的4%），CYP2A6（占2%），CYP2C19（占2%），CYP2E1（占2%）。P450系统在人体广泛分布于肝脏、肾脏、肾上腺、脑、皮肤、肺、胃肠道、主动脉等器官组织，肝脏是P450的主要代谢场所。也有一部分药物代谢是在肝外和肝内同时进行的，如在血浆、皮肤、脑、肺、胃肠道、肾脏、肾上腺等器官组织，这些组织的药物代谢酶（包括细胞色素CYP450），药物代谢转移酶，药物代谢脱氢酶的多态性对于药物的效应也产生重要的作用。影响P450同工酶活性的因素较多，如年龄、性别、营养状况、体内激素水平、炎性细胞因子、低温、低氧等。此外，许多P450同工酶的特异性诱导药和抑制药物也影响该酶系的表达。CYP4502D6参与了目前使用的约30%临床用药的代谢，许多镇痛药物代谢与其相关，包括可待因、吗啡、曲马多、抗焦虑药、抗高血压药、抗心律失常药（卡托普利，美托洛尔）等。CYP2D6基因型在个体中可呈高度变异，不仅存在着不同功能和无功能的基因多态性，而且由于基因复制可导致一些人的CYP2D6产量高于正常水平野生型CYP2D6*1等位基因。7%～10%的白种人由于无效的等位基因而成为慢代谢者，中国人中慢代谢者约占0.5%～1%，而埃塞俄比亚人占29%。可待因由该酶转化为吗啡（约占其成分的10%～15%），在白种人中7%～10%的P4502D6功能缺陷者镇痛作用极差，甚至在特定情况下还会发生药物蓄积作用。在高代谢者口服奋乃静类药物后清除率比慢代谢者快3倍。功能性等位基因的表达数量与曲马多转化为主要代谢产物之一的O-N-去甲基曲马多的代谢率紧密相关，CYP2D6*1等位基因的个体，术后曲马多用量增加约2倍（代谢增加）。羟考酮通过CYP2D6被代谢为有活性的去氢吗啡（dehydromorphine）和活性极低的氧吗啡（oxymophine），前者在通过3A4代谢为非活性产物。2D6酶遗传活性低或合用氟西汀等抗抑郁药，抗精神病药的患者，其临床效应和副反应会增高。P4503家族是肝脏中含量最丰富的P450形式，亚族有3A3、3A4、3A5和3A7等4种同工酶，在肝脏中以3A4为主，通过C或N脱羧基和C羟化反应代谢药物。地西泮、咪达唑仑、阿芬太尼、舒芬太尼、胺碘酮、硝苯地平等药物通过其代谢，功能性CYP3A4个体的女性药物代谢比男性快40%，故用芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼和丙泊酚全静脉麻醉的女性患者苏醒应比男性快。大多数非甾类抗炎药通过CYP2C9代谢，CYP2C9*3等位基因个体对塞莱昔布、萘普生、吡罗昔康、布洛芬、氟比洛芬的代谢比缺乏该等位基因的个体代谢慢，产生更强的镇痛作用。在CYP2C9*3纯合子个体比杂合子表现更明显。CYP2C9的基因多肽对双氯芬酸代谢没有影响。第二节药物运载因子的基因多态性对药物作用的影响细胞摄取药物的主要途...