第二十二章肾素－血管紧张素-醛固酮系统药理一、肾素－血管紧张素-醛固酮系统及意义〔了解〕二、肾素－血管紧张素-醛固酮系统阻断药1、血管紧张素转化酶抑制剂〔ACEI〕①共性〔掌握〕②常用的ACEI〔熟悉〕2、AT1-R阻断剂①作用特点及应用〔掌握〕②ACEI与AT1-R阻断剂合用〔熟悉〕③常用药〔熟悉〕3、醛固酮-R阻断剂〔见利尿剂〕第一页，共二十一页。参与心血管系统功能调节的主要因素神经调节:交感NSNA,AD体液调节:RAASBK-PGSETNOAVPEDRFANP第二页，共二十一页。肾素－血管紧张素-醛固酮系统激肽系统(Renin-angiotensin-aldosteronesystemRAAS)(kininsystem)血浆组织血管紧张素原(肝)激肽原肾素(肾)激肽释放酶血管紧张素Ⅰ(血浆)缓激肽(BK)心,血管的糜酶ACE(肺/血浆)ACE血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)肾,心,脑,血管分泌失活B2-RPLC(+)血管紧多数AT1-R少数AT2-R张素Ⅲ长期NOS+胞内钙IP3醛固酮心+NA心血管细胞凋亡NOPLA2血管+,CA增生水钠储留血管扩张PGI2血压血压,抗心,血管增生交感张力肾内压力Na+负反响胞内cAMPACEIAT1-R阻断剂螺内酯交感张力肾内压力Na+负反响胞内cAMP第三页，共二十一页。意义:1、调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿,后期失代偿。2、在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢进，引起心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血管的顺应性，是此类患者病情恶性开展的重要体液因素。第四页，共二十一页。血管紧张素转化酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，1981年正式应用于临床，至今已有20年的历史，在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世界80多个国家得到广泛使用。现已批准上市的ACEI至少有17种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。第五页，共二十一页。一、化学结构与分类〔了解〕⒈ACEI的化学结构和构效关系ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。现有药物与Zn2+结合的基团有三类：⑴巯基〔－SH〕结合：如卡托普利⑵羧基〔－COOH〕结合：如依那普利等⑶磷酸基〔－POO〕结合：如福辛普利▲药物与Zn2+亲和力及“附加结合点〞数目决定药物作用强度和作用持续时间。▲含羧基的ACEI作用强、持久。⒉活性药与前药：与Zn2+结合的必须是－SH、－POO－COOH，有些药〔依那普利、福辛普利等〕为前体，须在体内转化后才能起效。第六页，共二十一页。二、药理作用应用醛固酮减少血管扩张NA，CA减少阻止心血管病理性重构保护血管内皮细胞抗AS作用(含SH的有抗氧化作用)抗心肌缺血与心肌保护作用胰岛素增敏作用高血压CHF及心肌梗死糖尿病肾病及其它肾病血压缓激肽堆积减少AngⅡ生成心、血管保护作用第七页，共二十一页。三、不良反响：轻微。⒈首剂低血压〔3%〕：PO吸收快，F高，宜小量开始。⒉肾功能损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤，由于影响AngⅡ对出球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致滤过率与肾功能降低。⒊咳嗽〔5-20%〕：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可能与肺内缓激肽和PG积聚有关，吸入色甘酸二钠可缓解，依那普利,赖诺普利>卡托普利>福辛普利。⒋血管神经性水肿：用药1月内出现，多发生在面、口腔、鼻部与缓激肽增多有关。5.低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。醛固酮减少⒍高血钾:AngII减少，引起醛固酮减少，有个体差异，在肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。⒎妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经乳汁分泌。⒏含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等AngⅡ减少缓激肽增多第八页，共二十一页。卡托普利〔captopril):第一个用于临床的ACEI1、PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。2、含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS的状态有关，肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者，降压持续8-12h；可去除自由基，保护缺血心肌。3、可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病〔FDA批准唯一用于此病的ACEI〕4、毒性小，耐受性好。第九页，共二十一页。依那普利〔enalapril):1、口服易吸收，不受食...
