口服抗凝药安全性评价哈尔滨医科大学附属第一医院药学部刘璐凝血过程凝血过程是一系列凝血因子相继被激活(罗马数字后加“a”代表活化状态的凝血因子)，最终形成纤维蛋白的过程通常分为内源性途径、外源性途径和共同途径。KroegelC,etal..Respiration2003;70:7–30.23抗凝药物的发展历史在20世纪中期，发现肝素和维生素K拮抗剂(VKAs)，如华法林1985年以后，发现低分子量肝素(LMWH),如1985年发现达肝素，随后发现依诺肝素及其它药物2002年，发现用于皮下注射的间接Xa因子抑制剂(磺达肝癸钠)2004年，口服直接凝血酶抑制剂－希美加群/美拉加群在欧洲获批上市，但由于安全性问题，该药于2006年退出市场2008年，达比加群上市2008年，口服直接Xa因子抑制剂在欧洲获得批准(利伐沙班)2011年，欧盟批准阿哌沙班的VTEp适应症1.EuropeanMedicinesAgency.London,February2006(Doc.EMEA/57827/2006).4VKVa抗凝药物的作用靶点XllXllXXVIITFIII纤维蛋白凝块VIIIa普通肝素低分子肝素间接Xa因子抑制剂:磺达肝癸钠ATIII=antithrombinIII，抗凝血酶III维生素K拮抗剂•华法林ATIIIATIII抑制新型口服直接Xa因子抑制剂•阿哌沙班(BMS/Pfizer)•利伐沙班(Bayer/J&J)新型口服直接凝血酶抑制剂•达比加群酯(BI)45新型抗凝药新型抗凝药物直接凝血酶抑制剂口服达比加群酯静脉水蛭素比伐卢定来匹卢定阿加曲班Ⅹa因子抑制剂间接抑制剂磺达肝葵钠伊达肝素直接抑制剂利伐沙班阿哌沙班爱多沙班贝曲沙班6达比加群酯用于心房颤动患者卒中和全身性栓塞的预防VTE一级预防VTE一级预防2008201020112013德国和英国上市美国食品药品管理局（FDA）欧洲药品管理局（EMA）国家食品药品监督管理总局（CFDA）第一个上市的新型口服抗凝要药物7达比加群酯药代动力学达比加群酯达比加群抑制游离及与血栓结合的凝血酶口服后转化代谢•肝脏内通过特殊酯酶类进行转化，而不经过细胞色素P450代谢，从而降低了与多种药物间的相互作用。•P-糖蛋白诱导剂如利福平可降低其抗凝效果P-糖蛋白转运抑制剂如胺碘酮、维拉帕米和奎尼丁可增加其血药浓度。•应用较强的P-糖蛋白抑制剂如酮康唑和决奈达隆时达比加群酯应减量至75mg，2次/d。8达比加群酯排泄80%肾脏清除大于75岁或中度肾功能不全达比加群酯应根据肾功能调整剂量给予肾功能损害中度以上者（肌酐清除率30-50ml/min）使用时应减量。应用较低剂量的达比加群酯（150mg1次/d）或依诺肝素（40mg1次/d），预防全关节置换术后血栓效果相似，血栓发生率分别为4.3%和6.4%[风险比（HR）=0.68],大出血发生率分别1.5%和2.7%（HR=0.54）药代动力学9达比加群酯安全性预防血栓出血BISTROII研究达比加群酯预防全髋、膝关节置换术深静脉血栓的有效性和安全性。10*存在严重心瓣膜疾病，筛查前14天内曾发生卒中或6个月内发生严重卒中，出血风险升高的疾病，肌酐清除率<30mL/min,活动性肝病和妊娠；BID=一天2次;INR=国际标准化比率EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–5RE-LY®试验:主要目标:明确达比加群的疗效不劣于华法林中位随访2年：最短1年，最长3年伴1个危险因子的房颤患者不存在禁忌症*R达比加群酯110mgBID华法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)达比加群酯150mgBID确诊的房颤伴至少一项：1.既往卒中TIA或全身栓塞2.LVEF40%以下3.症状性心衰NYHA2级4.年龄75岁以上5.75岁以下且以下至少一项糖尿病、高血压、冠心病达比加群酯安全性11达比加群酯安全性卒中和系统栓塞大出血脑出血死亡率0.00%1.00%2.00%3.00%4.00%5.00%1.53%2.71%0.12%3.75%1.11%3.11%0.10%3.64%1.69%3.36%0.38%4.13%达比加群酯110mg达比加群酯150mg华法林RE-LY®试验研究结果12达比加群酯安全性研究结论•与华法林比较,达比加群110mg,每天2次,卒中和系统栓塞发生率相似,而主要出血发生率降低•达比加群150mg,每天2次,卒中和系统栓塞发生率降低，而主要出血发生率相似。•消化系统不良反应达比加群酯高于华法林•未出现肝脏毒性13达比加群酯安全性Sardar等14527例房颤患者Meta分析达比加群酯与华法林相比并没有显著增加胃肠道出血风险。71683例房颤患者风险20060.480.810.90颅内...
