抗生素与内毒素释放抗生素与内毒素释放主要内容：1.内毒素的结构、生物学特点及其致病机制2.抗生素诱导内毒素释放的作用3.内毒素血症及其与内毒素有关疾病的诊断和治疗1.内毒素的结构及其生物学活性的特点内毒素内毒素是革兰氏阴性菌细胞外膜上的类脂多糖成分（lipopolysacchaide,LPS)，是革兰氏阴性菌的主要抗原性及致病成分。细胞转导通路的活化炎症因子的泛滥LPS导致炎症介质泛滥的机制TOLL信号通路LBP:内毒素结合蛋白TLR4:Toll样受体4GPI:磷酸肌醇锚定蛋白MyD88:胞浆内接头蛋白MAPK：丝裂原激活蛋白激酶SRE\AP-1\CRE\NFγB:介导多种细胞外信号对基因转录的调节因子内毒素（LPS）在严重感染中的作用全身炎性反应综合症（SIRS）LPS释放脓毒血症（SEPSIS）多器官功能障碍综合症（MODS）革兰氏阴性菌感染抗生素2.抗生素诱导内毒素释放的作用•内毒素的释放与抗生素的作用位点密切相关•内毒素的释放与抗生素的种类与浓度•内毒素的释放与细菌的种类•内毒素的释放与抗生素的给药方式•内毒素的释放与抗生素的作用位点密切相关抗生素诱导的内毒素的释放β－内酰胺类氨苄西林，头孢噻肟，头孢夫辛，头孢他定，氨曲南等内毒素的释放能力最强大肠埃系氏菌，铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯氏菌，流感嗜血菌等。氨基糖苷类庆大，丁胺卡那，妥布霉素内毒素的释放能力较强喹诺酮类环丙沙星，氧氟沙星等内毒素的释放能力较弱青霉素对大肠杆菌的作用ß－内酰胺类抗生素青霉素结合蛋白（PBPs）细胞壁肽聚糖合成障碍大肠杆菌的形态与PBPs的关系PBP-1a/1b细菌的延伸，细菌的快速死亡和裂解PBP-2PBP-3维持细菌形态和形成中隔PBP-2形成圆形、易破裂的原生质细菌PBP-3形成细丝状（丝状体）细菌抗生素对PBPs的选择性亲和力---内毒素/细胞因子的释放选择性选择性PBPsPBPs亲和力亲和力1A1B23456ImipenemMeropenem大肠杆菌活性铜绿假单胞菌活性亚胺培南vs美罗培南亚胺培南：内毒素释放量低亚胺培南诱导内毒素释放的亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低能力比美罗培南低33－－44倍倍内毒素(EU/ml)100075050025005xMICMEROCEF对照IPM0481000750500250050xMIC048MEROCEF对照IPMIPM=亚胺培南;MERO=美罗培南;CEF=头孢他啶NorimatsuMetal.JInfectDis1998;177:1302-1307.病情越重内毒素及有关细胞因子水平越高APACHE评分反应病情危重程度•内毒素的释放与抗生素的种类与浓度抗生素诱导的内毒素的释放β－内酰胺类氨苄西林，头孢噻肟，头孢夫辛，头孢他定，氨曲南等内毒素的释放能力最强大肠埃系氏菌，铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯氏菌，流感嗜血菌等。氨基糖苷类庆大，丁胺卡那，妥布霉素内毒素的释放能力较强喹诺酮类环丙沙星，氧氟沙星等内毒素的释放能力较弱内毒素的释放潜能和速率不同与抗生素的作用方式－是否保持细胞壁的完整有关。β－内酰胺类作用于细胞壁细胞壁的破裂氨基糖苷类作用于细胞膜和抑制核糖体影响蛋白质合成，使膜失去稳定性喹诺酮类抑制DNA旋转酶抑制核酸和成内毒素的释放量：头孢曲松〉头孢他啶/环丙沙星〉亚胺培南〉阿米卡星内毒素的释放速率：亚胺培南〉头孢他啶/环丙沙星〉阿米卡星〉头孢曲松吴朝晖等。中国抗生素杂志，1999；24(3)：192FIG.1.Numbersofviablebacteria(AandB)andamountof3H-labelledLPS(CandD)releasedfromS.typhiTy21Aincubatedfor2h(AandC)and6h(BandD)withceftazidime(,)orimipenem(,)atdifferentconcentrationsPetravanLangevelde,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,April1998,p.739-743,Vol.42,No.4亚胺培南和头孢他啶诱导伤寒沙门氏杆菌内毒素的释放2小时6小时MTrautmann,J.Antimicrob.Chemother.,Feb1998;41:163-169.抗生素对大肠埃希杆菌内毒素诱导释放作用：亚胺培南与其他抗生素的对比研究2xMIC头孢他啶〉亚胺培南〉美罗培南〉环丙沙星〉妥布霉素50xMIC头孢他啶〉环丙沙星〉美罗培南〉亚胺培南〉妥布霉素MTrautmann,J.Antimicrob.Chemother.,Feb1998;41:163-169.抗生素对大肠埃希杆菌形态的改变（50MIC）对照组亚胺培南头孢他啶环丙沙星联合使用抗生素能减少LPS的产生和释放。在大肠埃希氏菌的培养液中加入头孢呋辛,头孢呋辛在杀菌、溶菌的同时引起...
