非甾体抗炎药的镇痛作用机理CashmanJN摘要�非甾体抗炎药(NSAID)的镇痛作用不仅源于抑制周围前列腺素的合成,还包括其它一些中枢和外周作用机制。环氧合酶-1(COX-1)和COX-2是两种不同结构的环氧合酶,其中COX-1存在于正常细胞中,而COX-2在炎性细胞中产生。对COX-2的抑制,很可能是NSAID镇痛作用的基础。此外,有些NSAID还抑制脂氧合酶产生疼痛的代谢物。对G蛋白介导的信号转导的干预是NSAID镇痛作用的又一基础。越来越多的证据表明,NSAID还具有中枢作用,这种中枢作用可能是由内源性阿片肽介导或阻断5-HT的释放而产生的。关键词�非甾体抗炎药;镇痛作用;中枢和外周作用1�组织损伤、炎症及疼痛的传导1.1�疼痛的信号及调节引起组织损伤的有害刺激总是伴随着大量炎症介质的释放。其中一些炎症介质直接刺激周围伤害感受器,其它介质敏化伤害感受器,降低刺激阈,但并不引起神经元的放电。急性损伤信号沿两类传入神经纤维传导,临床表现为两种显著不同的疼痛。沿有髓的A-�神经纤维快速传导的第一锐痛(20m�s-1),沿无髓的C神经纤维慢速传导(0.5~2.0m�s-1)由机械、热和化学刺激引起的第二钝痛。对周围伤害感受器的刺激增加了背角中神经肽如P物质和兴奋性氨基酸如谷氨酸盐的释放,伤害感受的信息沿着脊髓丘脑树传向丘脑,在丘脑腹侧二级神经元和三级神经元的突触将伤害感受的冲动直接传至感觉皮层,最终形成痛觉。在一定程度上痛觉的内源性调节可起到促进或抑制的作用。控制这种调节可以在CNS内或在CNS外的周围传入神经末梢。1.2�与组织损伤有关的化学介质炎性介质对感受伤害的神经元的作用方式有两种,或是直接偶合于细胞膜受体,如特定的离子通道(氢离子、三磷酸腺苷、5-HT),或是通过细胞内的第二信使的间接作用,如作用于�2受体的缓激肽,细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子),二十碳酸[前列腺素和白三烯(LT)B4,LTD4],作用于H1受体的组胺,作用于5-HT1受体的5-HT。有些化学介质可能作用于神经元的其它部位控制受体蛋白质,如离子通道的表达或是控制其它细胞释放介质。此外,许多炎性细胞表达周围神经末梢释放的神经肽(如P物质、降钙素)的受体。对周围伤害感受器的刺激增加了兴奋性氨基酸的释放,如作用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的谷氨酸盐。其它的一些介质如血小板激活因子(PFA)作用于血管及炎性细胞,引起持续的小动脉血管舒张。前列腺素是重要的炎性介质,它可以引起痛觉过敏。抑制前列腺素的生物合成被认为是非甾体抗炎药(NSAID)的镇痛基础。2�非甾体抗炎药对周围抗伤害感受的调节2.1�花生四烯酸前列腺素的产生依赖花生四烯酸的释放,花生四烯酸是许多酶作用的底物,环氧化和脂氧化是其氧化代谢的两条主要途径。环氧合酶催化氧化花生四烯酸为前列腺环素。脂氧合酶催化底物过氧化产生直链的过氧化氢二十碳四烯酸(HPETE),进一步转化为羟基二十碳四烯酸(HETE)和白三烯。环氧合酶和脂氧合酶两条途径都能产生引起疼痛的代谢物。HETE是�294�ForeignMedicalSciencesSectiononPharmacy�1997Oct;24(5)高度趋化性的,而LTB4是多形核白细胞有效的趋化因子,直接刺激伤害感受器。前列腺素类化合物通常不直接刺激伤害感受器,而是使其对机械刺激及其它一些感受伤害的化学介质如缓激肽和组胺敏化。在急性炎症中观察到的痛觉过敏与E系列的前列腺素有关。在这些炎症条件下前列腺素E2(PGE2)是主要的二十烷酸类物质,与其它介质协同致敏传入神经末梢的感受器,产生炎症疼痛。2.2�对环氧合酶的抑制2.2.1�环氧合酶抑制剂的分类�NSAID抑制前列腺素内过氧化生物合成途径的一步或多步,这是阿司匹林类药物总的特性,被认为是它们镇痛作用的基础。环氧合酶抑制剂至少分为以下三类:(1)产生快速可逆性竞争抑制的药物;(2)产生快速可逆性非竞争抑制(自由基捕获)的药物;(3)产生不可逆性的时间依赖性灭活的药物。当底物的类似物与酶的结合常数与底物类似,而不生成产物时,就产生竞争性抑制,某些药物如甲芬那酸、氟芬那酸、舒林酸、布洛芬就是这种作用方式。Lands认为,炎性机能失调出现的脂类过氧化物引发一个自由基链反应,此反应使环氧合酶连续生物合成更多的过氧化物。这样,花生四烯酸代谢过程中产生的氢过氧化物对刺激环氧...
