第28卷第4期2003年12月广西大学学报(自然科学版)JournalofGuangxiUniversity(NatSciEd)V01．28，NO．4Dec．．2003文章编号：1001—7445(2003)04—0301—03抗心绞痛新药雷诺嗪的合成王立升，冯小雨，朱红元(广西大学工业测试实验中心，广西南宁530004)摘要：以2，6-二甲基苯胺为原料，经氯乙酰化、缩合和加成三步反应合成抗心绞痛新药雷诺嗪．原料价廉易得，操作简单，适于工业化生产，总收率38．6．关键词：抗心绞痛；雷诺嗪；合成中图分类号：R914．5文献标识码：A雷诺嗪(Ranolazine)是一种新型抗心绞痛药物，具有全新的作用机理，与其它抗心绞痛药联合应用，不产生“心率更少、血压更低”的相加作用，从而避免心脏功能进一步受损害．雷诺嗪作为部分脂肪酸氧化抑制剂可有效地治疗心绞痛，尤其适用于下列心绞痛患者：(1)使用常规药物最大剂量无效者；(2)伴有慢性阻塞性肺部疾病者；(3)伴有慢性心功能不全者；(4)使用现有抗心绞痛药物出现严重副反应或不能耐受者；(5)每周发作心绞痛2次或2次以上者；(6)使用多种药物治疗者；(7)为避免心绞痛改变生活方式者．由于本品适应人群的不断扩大，市场潜力巨大．雷诺嗪报道有两条合成路线：(1)从左边开始以2一甲氧基苯酚为原料与环氧氯丙烷反应得1一(2一甲氧基苯氧基)一2，3一环氧丙烷，与哌嗪加成再与N一(2，6一二甲基苯基)一2一氯乙酰胺缩合并成盐酸盐得雷诺嗪；(2)从右边开始以2，6一二甲基苯胺为原料与氯乙酰氯缩合得酰胺，与哌嗪缩合再与1(2一甲氧基苯氧基)一2，3一环氧丙烷加成并成盐酸盐得雷诺嗪．经过探索比较(2)路线中N一(26一二甲基苯基)一2一氯乙酰胺与哌嗪缩合产物为固体，易于处理．因此选择(2)路线合成雷诺嗪，合成路线如下：OHCICOCH2CINEt3OCH3(2)OCH2CI(4)CH3厂．、∞H2一H(3)厂-、H2CH(OH)cH2一_／NON收稿日期：2002—12—21；修订日期：2003—07—05作者简介：王立升(1965一)，男，黑龙江汤原人，广西大学教授2HClH3C。尝维普资讯http://www.cqvip.com302广西大学学报(自然科学版)第28卷1实验1．1试剂及药品2，6一二甲基苯胺，环氧氯丙烷和无水哌嗪为工业品；2一甲氧基苯酚、三乙胺、四氯化碳、氯乙酰氯、2一甲氧基苯酚、三甲基十六烷基溴化铵、甲苯、无水乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、无水硫酸钠、氢氧化钠和浓盐酸等均为市售试剂级．1．2仪器熔点用毛细管法测定(温度计未校正)；红外光谱(IR)采用BrukerIFS55型仪器测定，溴化钾压片法；核磁共振氢谱(H—NMR)采用BRUKERDMX一500型核磁共振仪测定，D：0为溶剂，TMS为内标；质谱(MS)采用GC—MS／QP5050ASHIMADZU仪测定；元素分析采用ElementarvarioElIII型元素分析仪测定．1．3N～(2，6一二甲基)苯基氯乙酰胺(2)的制备依次加入4OmI(O．32mo1)2，6一二甲基苯胺、44mI(O．38mo1)乙胺和200mI四氯化碳，冰水冷却<3OC下，滴加28mI(O．35mo1)氯乙酰氯和3OmI四氯化碳的混合溶液．滴毕，浓缩至干，加水搅拌10min，抽滤，干燥，得灰白色产物47．6g，收率75．39，6，mp148～150C，TIC(四氯化碳：丙酮一8：1)显示一个斑点．1．41一E(2，6一二甲基苯基)氨甲酰甲基]哌嗪(3)的制备依次加入47．6g(0．24mo1)(2)和61．9g(0．72mo1)无水哌嗪于300mI甲苯中，于80~90C反应3h，冷至室温，用200mI×310盐酸提取甲苯层，用氢氧化钠碱化至pH11，浓缩至干，加入300mI乙酸乙酯溶解，过滤，浓缩，干燥得淡黄色固体42．7g，收率71．89，6，mpl09~lll℃，TLC(氯仿：甲醇一1：1)显示一个斑点．1．51一(2一甲氧基苯氧基)一2，3一环氧丙烷(4)的制备依次加入16mI(O．19mo1)2一甲氧基苯酚和0．5g三甲基十六烷基溴化铵于128mI1N的氢氧化钠溶液中，搅拌溶解．滴加12mI(O．23too1)环氧氯丙烷，于40~45C搅拌反应2h，用二氯甲烷提取，水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色液体产物24g，收率7O．29，6．1．6雷诺嗪(1)的制备依次加入24．7g(0．10too1)化合物(3)和18．0g(0．10too1)(4)于100mI甲苯中，加热回流3h，水洗，甲苯层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，加无水乙醇，通氯化氢气体得白色固体，用乙酸乙酯和959，6乙醇(4：3)重结晶得到白色雷诺嗪(1)晶体35．7g，收率71．4，mp223~225C．‘2结果与讨论2．1相...
