颗粒蛋白前体_PGRN_与额颞叶变性VIP免费

·576·《生命的化学》2010年30卷4期CHEMISTRYOFLIFE2010，30(4)●MiniReview文章编号:1000-1336(2010)04-0571-06颗粒蛋白前体(PGRN)与额颞叶变性柴丽红1,2夏海滨11陕西师范大学生命科学学院基因治疗研究室，西安710062；2长安大学环境科学与工程学院，西安710054摘要：颗粒蛋白前体(progranulin，PGRN)是组织中分布广泛、功能多样的一个生长因子家族，参与了早期胚胎发生、伤口修复、生长发育等多种重要的生理活动。研究表明，PGRN在多数肿瘤细胞中过度表达，是参与肿瘤发生的重要分子之一。近几年发现由于PGRN基因突变引起的单倍剂量不足是导致具有泛素阳性包涵体特征的额颞叶变性(frontotemporallobardegeneration,FTLD)发生的主要因素之一，因此受到了科学家的极度重视。本文就PGRN的结构、组织分布及其与额颞叶变性发生之间的关系作一综述。关键词：PGRN；额颞叶变性；TDP-43中图分类号：Q291收稿日期：2010-03-02作者简介：柴丽红(1975-)，女，博士生，副教授，E-mail:lhchaiwhy@yahoo.com.cn；夏海滨(1965-)，男，博士，教授，通讯作者，E-mail：hbxia2001@163.com颗粒蛋白前体(progranulin,PGRN)，又称GEP(granulin-epithelinprecursor)[1]，proepithelin[2]，PCDGF/GP88(PCcellderivedgrowthfactor,PCDGF)[3]和acrogranin[4,5]，参与伤口修复、炎症反应及生长发育等多项重要的生理活动[6-8]。近来研究发现，PGRN基因突变与额颞叶变性(frontotemporallobardegenera-tion,FTLD)的发生密切相关[9,10]。本文就PGRN的结构、基因定位、组织分布及PGRN基因突变与FTLD发生之间的关系作一综述。1.PGRN的结构及基因定位1.1PGRN的结构PGRN是一种由593个氨基酸残基组成的分泌性糖蛋白，非糖基化的PGRN分子量约为68kDa，而糖基化的PGRN分子量为88kDa左右[3]。PGRN分子含有一个信号肽和七个半衔接重复的结构域，这些结构域分别命名为paragranulin、granulinG、F、B、A、C、D、E，不同结构域之间由连接区域隔开[11](图1)。成熟的PGRN经蛋白酶水解后可产生一组分子量约6kDa的granulin(Grn)多肽(GrnA-G)[12]，每个Grn多肽包含12个半胱氨酸，形成6个二硫键。在空间结构上，Grn结构域由4个β-折叠的“发卡”结构组成，依次呈梯状折叠[11,13]，6个二硫键成为贯穿Grn折叠结构中的“中心杆”(图２)，尽管GrnG中只有10个半胱氨酸，但计算机模型表明其仍可形成Grn的β-折叠“发夹”结构[13]。含有56~57个氨基酸残基的Grn多肽是PGRN经蛋白酶水解后的产物[12]。不同组织器官中具有不同的或不同丰度的Grn产物。目前已从人体中分离得到5种不同类型的Grn产物，其中GrnA、GrnB、GrnC、GrnD是从人白细胞中分离得到的，以GrnA的含量最为丰富[13,14]，而GrnF是从人尿液中分离获得的[15]。Zhu等[12]采用酵母双杂交方法研究表明分泌性白细胞蛋白酶抑制因子(secretoryleukocyteproteaseinhibitor,SLPI)是与PGRN相互作用的分子之一，可阻止弹性蛋白酶(elastase)对PGRN的水解。但弹性蛋白酶只能对Grn结构域之间的连接区域进行一定程度剪切，因此PGRN要水解形成完全准确的单个Grn多肽，可能需要多种酶的共同作用。PGRN及不同的Grn产物均具有生物学功能[2,16,17]，但目前大多研究都集中于对PGRN生物学功能的研究。1.2PGRN的基因定位人体的PGRN基因定位于染色体17q21.32，其基·577·《生命的化学》2010年30卷4期CHEMISTRYOFLIFE2010，30(4)●小综述因编码区结构紧密，全长约4kb，含有12个编码蛋白质的外显子[6](图3)。每一个Grn结构域均由两个不同的外显子编码。在PGRN基因的5’端，每一个Grn结构域的N端和C端分别由两个不同的外显子编码，如结构域G的N端由外显子II编码，而C端由外显子III编码；结构域F的N端由外显子IV编码，而C端由外显子V编码；结构域B的N端由外显子VI编码，而C端由外显子VII编码。但在PGRN基因的近3’端，每一个外显子同时编码前一个Grn结构域的C端和后一个Grn结构域的N端及二者之间的连接区域，如外显子X编码结构域C的C端和结构域D的N端。2.PGRN在组织中的分布Bhandari等[18]通过Northern印迹和原位杂交分析表明，PGRN在大鼠各种类型的细胞、组织和器官中广泛分布，但主要是在上皮细胞中表达。...