http://www.paper.edu.cn面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的遗传异质性1申本昌，张成*(中山大学附属第一医院神经内科，广州510080)摘要：面肩肱型肌营养不良症作为一种常染色体显性的神经肌肉系统疾病，连锁分析表明，大部分患者存在4q35的D4Z4的缺失（FSHD1A），但也有少部分患者表现为不同的遗传异质性(FSHD1B)，患者家庭成员之间及不同患者家系之间的临床表现，从病情严重到无症状携带者之间，变异很大。面肩肱型肌营养不良症的遗传异质性还表现为不同患者4q35区域D4Z4缺失大小的不同，而部分与面肩肱型肌营养不良症症状类似的病人却没有4q35区域的缺失，甚至有一家系三代携带从4q35到端粒末端的缺失但表型正常。总的说来，4q35区域缺失范围越大，病人发病越早，病情越重。深入对面肩肱型肌营养不良症遗传异质性的了解，有益于揭示该病的发病机制。关键词：面肩肱型肌营养不良症；4q35；D4Z4；遗传异质性面肩肱型肌营养不良症（FSHD：Facioscapulohumerialmusculardystrophy，MIM158900）作为一种常染色体显性遗传的神经肌肉系统疾病，以面部、上肩带和上肢肌肉的进行性萎缩为特征，与其他神经性肌肉营养不良症不同的是，该病临床表型变化范围极大，病情严重情况不一，且有时伴随神经性耳聋和视网膜毛细血管扩张[1]，但患者智力方面没有障碍。考虑该病到临床诊断的困难，低估其发病率为1/20，000，其发病率居于神经肌肉系统疾病的第三位[2]。FSHD具有极大的遗传异质性，通过研究这些异质性，无疑对揭示其发病规律、降低病人出生率有着积极的意义。大部分FSHD病例属于家族遗传，但10%左右的病人为新发突变（denovomutation），该病在20岁左右，表现度为95%。经连锁分析，FSHD1A基因座定位于4q35（95%的FSHD病例），FSHD和一个小于35kb的EcoRI片段相连锁。FSHD基因座内部序列包括多个含有KpnI限制性内切酶位点的3.3kb的串联重复序列（VNTR）D4Z4，4q35区域与10q26端粒区域高度同源，但4q35包含有Bln位点，Southern实验时，通过EcoRI和EcoRI/BlnI酶切，10q26被酶解为小片段而不能被检测到。几乎所有散发和家族遗传性病例，Southern检测到的该序列长度都小于35kb(11个D4Z4重复序列)，而正常人群，该片段为35至300kb（11到150个D4Z4重复序列）[3]。该重复序列丢失的越多，则发病愈早，且病情越重[4]。一对同卵双生子的研究发现，他们虽说携带有相同的突变，但临床症状却表现出很大的不同[5]。根据该特点，研究人员发展了用p13E-11为探针的Southernblot检测技术，来帮助临床医务人员对FSHD病人进行分子诊断，但到目前为止，一直1项目基金：国家自然科学基金项目（30370510）；广东省自然科学基金（31693）；卫生部临床重点项目基金（2001321）；高等学校博士学科点专项科研基金（200330558058）；中国博士后科学基金（2005037172）*通讯作者：E-mail：czym@gzsums.edu.cn。-1-http://www.paper.edu.cn没有发现具有正常功能的基因或FSHD发病相关基因。FSHD还表现为遗传方面的异质性，有少部分病例（5%）与4q35明显没有关联，该基因座命名为FSHD1B，有关该基因座的定位，目前尚无线索，有待研究[1]。日本学者的研究，也发现FSHD肌肉营养不良症存在明显的遗传异质性[6]。他们通过对200个临床表现疑似FSHD的病人的研究发现，其中40个病人没有4q35区域的缺失，但都有肩带肌肉的萎缩，75%的病人面部肌肉萎缩。而且其中的8个病人，临床特征和FSHD无法分别，但其中2例是Becker氏肌营养不良。由此看来，无论从临床特征，还是从遗传学角度，FSHD的确是多变的。其他种类的肌肉营养不良症也可表现为类似FSHD的症状。为了研究FSHD4q35区域的缺失发生的原因，Silvère等调查了35个FSHD家系。该研究小组发现，无论患者或无症状的父母，有40%表现为嵌合体（即体细胞存在4q35区域缺失的嵌合状态），女性嵌合体比例多于男性，但嵌合体男性临床症状较女性严重，而且发病也较女性早[7]。最近的研究发现，部分个体的血液、生殖细胞或皮肤细胞均存在嵌合现象，说明D4Z4的重组发生在胚胎发育的早期阶段[8]。由于目前尚未找到FSHD的致病基因，而该病的临床症状又复杂多变，因此，基于Southernblot的分子遗传学诊断...
