1药物代谢药物代谢DrugMetabolism23药物代谢药物代谢的的定义定义�药物分子被机体吸收后，在机体作用下发生的化学结构转化�药物的生物转化�（DrugBiotransformation）–转化在体内酶的作用下进行4代谢的意义代谢的意义�能把外源性的物质（Xenobiolic），进行化学处理–包括药物和毒物–失活，并使排出体外�在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力–避免机体受到毒物的伤害5代谢反应的分类代谢反应的分类�官能团化反应–I相反应(PhaseI)�结合反应–Ⅱ相反应（PhaseⅡ）6官能团化反应官能团化反应�进行氧化、还原、水解等化学反应–在酶的催化下�使产生极性较大的官能团–如羟基、羧基、氨基和巯基等�代谢产物的极性增大�利于结合反应7结合反应结合反应�与内源性的小分子结合–药物或代谢产物的极性基团–在酶的作用下–葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等–以酯、酰胺或苷的方式�结合物都有极好的水溶性�可通过肾脏经尿排出体外8药物代谢药物代谢�有较大的甚至决定性的影响–药物的作用、副作用、毒性–给药剂量，给药方式，药物作用的时间–药物的相互作用等9药物代谢的研究药物代谢的研究�有重大的意义–对现有药物的合理应用–新药研究�药物化学学习的一个必要内容1011第一节第一节官能团化反应官能团化反应FunctionalizationReactions12肝微粒体混合功能氧化酶肝微粒体混合功能氧化酶�主要存在于肝细胞内质网中–在消化道、肺、肾、皮肤和脑组织中也有分布�含有三种功能成分–黄素蛋白类的NADPH–细胞色素P450还原酶–血红蛋白类的细胞色素P450及脂质�各种外源性和内源性脂溶性分子代谢都需要这三种成份13细胞色素细胞色素P450P450酶酶�（CytochromeP450,CYP）�重要成分�在激活氧与底物结合中起着关键作用�利用分子氧和NADPH的电子催化各种底物的羟基化反应RH+NADPH+H++O2P450ROH+NADP++H2O14P450P450基因超家族基因超家族�1993年Nelson等制定统一命名法–根据P450分子的氨基酸序列–反映种族间P450基因超家族的进化关系�涉及大多数药物代谢的P450酶系–CYP1家族–CYP2家族–CYP3家族1577种重要的种重要的P450P450酶酶�名称占总P450代谢药物总量�CYP1A24%�CYP2A62%�CYP2C910%�CYP2C192%�CYP2D630%�CYP2E12%�CYP3A450%16一、氧化反应（一、氧化反应（OxidationOxidation））�碳原子上形成羟基、或羧基；�氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物�药物代谢中最常见的反应–大多数药物都可能被氧化17氧化反应分类氧化反应分类�按药物的化学结构类型介绍–芳环–烯烃–烃基–脂环和杂环–胺18（一）芳环的氧化（一）芳环的氧化�引入羟基，得相应的酚类�发生在芳环的对位RONHOHNHNHNH2RNHNH普萘洛尔苯乙双胍1920芳环取代基的影响芳环取代基的影响�有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生–芳环的电子云密度减小–如含羧基的丙磺舒的苯环不被氧化SNOOOHO21芳环取代基的影响芳环取代基的影响�两个芳环存在，反应多发生在电子云密度较大的芳环上–地西泮（Diazepam）的氧化代谢发生在5位的苯环上，得4-OH-地西泮–不发生在含氯取代的并合的苯环上ClRNNH3CO22芳环氧化的历程芳环氧化的历程RORROHROHOHROSO3HOHRSGOHRMOHH2OH2SO4MROHSOOHNHAc重排GSHGSH：谷胱甘肽M：生物大分子硫醚氨酸23环氧化物环氧化物与毒性与毒性�亲电反应性活泼的代谢中间体�可与DNA、RNA的亲核基团以共价键结合�对机体产生毒性OHHOOHONHOHHONHNNO核糖苯并（a）芘24（二）烯烃的氧化（二）烯烃的氧化�生成环氧化物中间体�中间体的反应性较小�不与生物大分子结合�进一步代谢生成反式二醇化合物NONH2NONH2NONH2OHOOH卡马西平25（三）烃基的氧化（三）烃基的氧化�饱和烷烃不被氧化代谢�有芳环或脂环结构，侧链的烃基可发生氧化H3CH3CCH3COOHH3CHOH2CCH3COOHH3CH3CCH3COOHOHH3CH3CCH3COOHOHω-氧化ω-1-氧化苄位氧化26苄位碳易氧化苄位碳易氧化�产物醇�醇进一步氧化成醛、酮、酸SHNHNH3CCH3OHNHNH3COSHNHNH3COSHNHNH3CCH2OHOOOOOOO甲基磺丁脲OHO甲苯磺丁脲的代谢27烯丙位和羰烯丙位和羰基基αα位的碳位的碳�易被氧化–类似苄位碳HOCH3CH3NCH...
