第一章：质量源于设计：基本概念概述1.1简介质量源于设计（QbD）的前提是药品的质量应基于对生物学或作用机理（MOA）和分子的安全性的理解。然后应开发制造工艺以满足分子所需的质量属性，因此产品质量的“设计”概念与“测试”产品质量。虽然在制造后测试产品质量是质量控制的基本要素，但应进行测试以确认所需的产品属性，而不是简单地揭示制造过程的结果。ICHQ8指南概述了QbD的一些方面。该指南明确规定质量不能进入产品;也就是说，质量应该通过设计来建立。虽然设计复杂的生物分子（如单克隆抗体）的任务可能看起来令人生畏，但过去大约30年的生物技术行业历史所获得的经验为QbD倡议奠定了基础。该行业在识别和选择可行的候选药物，开发高生产力细胞培养过程，设计产生高纯度产品的纯化过程以及分析复杂生物分子的异质性方面已经走了很长的路。由于所有这些活动都是QbD的基石，QbD的概念实际上已经实践了近几年，并反过来导致高效生物制药的发展和强大的制造工艺。ICHQ8指南的发布是试图将QbD计划正式化，并根据制造商对分子和制造工艺的复杂知识实现制造灵活性。获得分子的复杂知识以及制造过程以及由此产生的制造灵活性（QbD计划的最终目标）的概念需要了解QbD的各种要素。QbD的两个关键组成部分：1.理解分子的关键质量属性（CQAs）。这些是分子的属性，可能会影响其安全性和有效性；2.该过程的设计空间定义为过程输入范围，有助于确保所需产品质量的输出。本章和本书的其他部分将进一步讨论这些组件的概述。1.2关键的质量属性QbD的出发点是对分子本身的良好理解。由于可以发生并且已经普遍观察到的各种翻译后修饰，生物分子是非常不同的。这些修饰来自糖基化，氧化，脱酰胺，不稳定位点的切割，聚集和磷酸化，仅举几例。由于许多这些修饰可能影响分子的安全性和功效，因此定义适当的分子CQA是生物制药开发周期的重要起点。尽管对CQA的理解是在产品的生命周期中形成的，但在分子发展的早期阶段去理解CQA显然也是可取的。对潜在生物制药开发的早期研究阶段进行研究，可能需要在动物研究中评估各种形式的特定生物分子这些研究的结果有助于“设计”具有所需质量属性的生物分子，从而安全且高效。由于CQA可影响分子的安全性和临床疗效，因此在动物研究，毒理学研究和早期人类临床试验中收集的数据成为定义CQA的起点。基于临床试验的安全性和功效读数，便可开始定义分子的产物概况假设如果分子的CAS与临床前和临床试验中使用的相似，那么安全性和有效性也是可比的。此外，来自类似分子的临床试验的历史数据也可以作为CQA的有用的参考。通过生物测定评估体外生物活性,反映作用机制，可以很好地评估各种产品属性如何潜在地影响分子的体内活性。通过进行应激研究可以改变分子，从而诱导更高水平的聚集；氧化，脱酰胺和糖基化模式也可以变化。然后可以通过各种生物测定来评估分子结构变化对生物活性的影响。这项研究被称为结构-活动关系。体外活性的评估通常是确定CQA的相对简单的方法。然而，体外评估只能提供对分子活性潜在变化的理解，并且这种活性变化与患者疗效影响之间的相关性通常不清楚。在动物研究中进一步评估分子以评估清除率，功效和安全性通常是分子在人体试验中行为的良好指标，并且是理解CQA的更好工具。有关CQA确定的其他详细信息，请参阅第4章。1.3设计空间概述第二章：生物技术产品质量的设计考虑因素2.1介绍2002年8月，美国食品和药物管理局（美国食品和药物管理局）宣布了一项重要的新举措，即二十一世纪的现行药品生产质量管理规范（CGMPs）。该计划旨在加强药品生产和产品质量并使其现代化。具体的重点领域包括促进行业采用基于风险的方法，技术进步和现代质量管理技术。作为该计划的一部分FDA将采用最先进的制药科学来制定审查，合规和检查政策，并将在质量体系方法下协调这些活动。与二十一世纪的CGMPs同时进行，，一个改善药物制造的系统（过程分析技术（PAT））正在被CDER药物科学办公室咨询委员会和FDA科学委员会所讨论。过程分析技术是一种通过及时测量（即在加工过程中）原始和过程中材料和过程的关键质量和性能属性来设计，分析和控制制造的系统，目的...
