细胞色素P450酶系与药物代谢一、药物代谢简述1.1药物代谢是指药物在生物体内吸收、分布、生物转化和排泄的过程,即药物分子被机体吸收后化学结构的转化。1.2肝脏是生物转化作用的主要器官,在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在相关酶类。其它组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等也可进行一定的生物转化。1.3药物生物转化反应I相生物转化:官能团化反应,包括氧化、还原、水解反应,这些反应涉及暴露或引入一个功能基团,如-OH、-CH3、-NH2、-SH等。II相生物转化:结合反应,包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化,与谷胱甘肽以及与氨基酸结合。氧化酶系:CYP450s,FMO,MAO,DAO等。还原酶系:醇脱氢酶,醛酮还原酶等。水解酶系:酯酶,酰胺酶,环氧化物水解酶等。结合酶系:UGTs,MT,NAT,磺基转移酶,谷胱甘肽转移酶等。1.4常见生物转化酶系2.1细胞色素P450细胞色素P450(cytochromeP450)为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族,其主要成分包括血红素蛋白、黄素蛋白和磷脂。细胞色素P450最初是在肝脏微粒体中被发现,在体内分布极广,哺乳动物几乎所有组织内都有细胞色素P450。二、细胞色素P450酶2.2CYP450的命名细胞色素P450酶在还原状态下可与CO结合,并且在450nm波长处有一特征性强吸收峰。细胞色素P450酶系根据氨基酸同源性按家族(40%)、亚族(55%)、单个酶的顺序具体命名,例如CYP3A4。2.3CYP450的氧化机制DH+NADPH+[H+]+O2→DOH+H2O+[NADP+]2.4CYP450酶的特性2.4.1种属差异(动物/人)2.4.2多态性(EM/PM)以CYP2D6和CYP2C19的多态性最为典型。2.4.3可诱导和可抑制性影响药物自身代谢/药物相互作用。2.5.1酶的底物2.5.2抑制剂(占代谢性相互作用的70%)抑制机制:竞争性抑制、非选择性抑制和机制基础抑制。2.5.3诱导剂(占代谢性相互作用的23%)诱导机制:基因转录水平的提高和mRNA/CYP酶蛋白稳定性的提高。2.5药物与CYP450的关系2.6药物代谢相关CYP450现在已确定的细胞色素P450酶系有18个家族,44个亚族。参与药物代谢的CYP450主要有CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2等,约占人体内CYP450s总量的95%。在药物代谢中,约有60%的处方药是经过CYP450s代谢的。CYP3A4,约占全部药物代谢的50%;CYP2D6,约占全部药物代谢的30%;CYP2C9,约占全部药物代谢的10%;CYP1A2,约占全部药物代谢的4%;CYP2C19,约占全部药物代谢的2%。2.6.1CYP3A4CYP3A基因亚族占人体内P450酶总量的30%,是机体最重要的一种P450酶系,约有50%的药物代谢由其催化反应,是药物之间发生相互作用的重要原因。参与口服药物首过效应的主要酶系。CYP3A4酶的作用底物众多,其中对剂量要求较严格的有:阿托伐他汀、辛伐他汀等(肝毒性);环孢素A、他克莫司等(免疫抑制)。CYP3A4酶的诱导剂有:利福平、苯妥英、卡马西平、地塞米松;利福喷丁、利福布丁诱导作用较弱。CYP3A4酶的抑制剂:强抑制剂:大环内酯类抗生素(红霉素、克拉霉素)蛋白抑制剂类抗病毒药(沙奎那韦)咪唑类抗真菌药(伊曲康唑、酮康唑)Ca2+拮抗剂(米贝拉地尔)等。中抑制剂:乙酰螺旋霉素、葡萄柚汁等。弱抑制剂:阿奇霉素、西咪替丁等。2.6.2CYP2D6CYP2D6是人类体内唯一有活性的CYP2D亚族酶,占CYP总量的4%,但其参与代谢的药物却占总CYP代谢药物的30%。CYP2D6的活性不能被化学物质诱导。但是在妊娠的快代谢妇女体内,美托洛尔、可待因的代谢速度加快,提示CYP2D6可被生理因素诱导。CYP2D6主要底物:抗精神病药、三环类抗抑郁药;镇痛药(可待因、曲马多);β-R阻滞剂(美托洛尔、卡维地洛);抗心失药(普罗帕酮、美西律)等。CYP2D6抑制剂:奎尼丁、氟伐他汀、氟伏沙明、西咪替丁等。2.6.3CYP2C在P450超家族中,CYP2是最大的家族,有15个亚家族,CYP2C是最大的亚家族,其中CYP2C9和CYP2C19与药物代谢的关系最为密切。CYP2C具有显著的基因多态性,而基因突变会导致酶活性的降低,是导致药物代谢个体差异的主要原因。2.6.3CYP2C9CYP2C9底物:抗心失药(胺碘酮)、降压药(氯沙坦、厄贝沙坦)、水溶性他汀药(氟伐他汀、瑞舒伐他汀)、抗凝药(S-华法林)等。CYP2C9抑制剂:胺碘酮、氟伐他汀、西咪替丁、氟康唑、异...