类风湿关节炎（RA）发病机制2016级内科规培生2019年2月题纲•RA介绍•RA发病机制认识过程•免疫细胞及其细胞因子•Th1/Th2平衡•其他因素•展望RA介绍类风湿性关节炎（RA）是以致残性滑膜炎为特征的自身免疫性疾病。本病以慢性、对称性、破坏性多关节炎为主要临床表现，其中以双手、腕、膝、踝和足关节受累最常见。RA发病机制认识过程•20世纪20年代：致病微生物引起的感染性疾病；•20世纪40年代：随着类风湿因子的发现和B细胞在RA发病中的作用，体液免疫异常为RA的关键因素；•20世纪80年代：随着对细胞因子的认识逐渐深入提出RA是由T细胞介导的自身免疫性疾病；•20世纪后期：随着对RA滑膜细胞的认识逐渐深入，发现成纤维样滑膜细胞具有转化的特性，由此逐渐将固有免疫的作用提到了重要的位置。RA发病机制RA是一种以抗原驱动、T细胞介导的全身自身免疫性疾病。感染和自身免疫反应是RA发病的中心环节，而遗传、内分泌、环境因素则增加了患者的易感性。免疫细胞•T细胞：可高度表达IL-2受体和MHC-Ⅱ类抗原以及黏附分子，吸引免疫细胞移动、浸润并存在于滑膜组织中，发生炎症反应；•巨噬细胞：专职抗原递呈细胞，活化T细胞，活化可加剧炎症反应；•B细胞：产生大量免疫球蛋白和类风湿因子(RF)，导致免疫复合物（IC）形成，并沉积在滑膜组织上，同时激活补体，产生多种过敏毒素(C3a和C5a趋化因子)；•中性粒细胞：吞噬，清除病原体，是部分细胞因子的潜在起源，包括IL-1和TNF-α免疫细胞•T细胞在RA中的作用免疫细胞•巨噬细胞与B细胞在RA中的作用抗RANKL单克隆抗体细胞因子•T细胞：IFN-γ，IL-2，IL-4，IL-17等；•B细胞：RF等；•巨噬细胞：IL-1、TNF-α、IL-6等；•尚待深入研究的因子：NF-κB，p38MAPK，自由基等。细胞因子Th17IL-17,IL-6,IL-1Th3(Tr)TGF-β•T细胞分化细胞因子•IFN-γ的作用细胞因子•B细胞分化细胞因子•免疫复合物在RA中的作用产生刺激可溶性抗原机体免疫复合物（IC）抗体（IgG，IgM，IgA）中等大小IC大分子IC小分子IC肾小球滤过排出沉积在毛细血管基底膜吞噬细胞吞噬清除激活补体、活化血小板，募集炎症细胞局部炎症和组织损伤细胞因子•巨噬细胞分化MMPs:基质金属蛋白酶细胞因子TNF-α的作用：（1）刺激内皮细胞增生和内皮黏附分子表达，协助淋巴细胞和巨噬细胞的跨内皮迁移，并促进新生血管的形成。（2）促进纤维细胞样滑膜细胞的增生，进而合成并分泌多种破坏软骨的酶。细胞因子•TNF作用示意图细胞因子•RA中的细胞因子变化尚待深入研究的因子•NF-κB与p38MAPK信号传导×NF-κB核转位抑制剂×p38MAPKI磷酸化尚待深入研究的因子•NOTPKNOOONO-O2-O·iNOSNF-κB巨噬细胞LPS等升高cGMP作用于转录因子，影响促进炎症反应的基因表达杀菌致病诱导TNF-αNADPH氧化酶途径IL-1INF-γTNF-α+++×××雷公藤甲素TPK抑制剂抗氧化剂LPS：脂多糖；iNOS：诱导型一氧化氮合酶cGMP：环磷酸鸟苷NADPH：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸TH1/TH2平衡Th1/Th2平衡失调的机制•CD28介导的信号转导途径缺陷，导致RA中Th1细胞活化，Th2细胞产生受阻。•IL-4可抑制IL-12的分泌，下调IL-12受体的表达，诱导Th1转变为Th2细胞。•IL-12通过作用NK细胞产生IFN-γ，从而影响IL-4的产生和表达。Th1/Th2平衡失调的机制•趋化因子：RA患者关节滑膜中，炎细胞浸润和炎性细胞因子增加，而保护性细胞因子缺乏，使外周血Th2细胞因子相对增多，导致了Th1/Th2平衡失调。RA机制的其他因素•钙蛋白酶及钙蛋白酶抑制蛋白mRNA•细菌因素•病毒因素•遗传因素•性激素与RA有关的性激素•雌激素：通过对免疫复合物和类风湿因子起抑制作用；•孕激素：刺激Th1向Th2转化；•雄激素：通过Th细胞促进IL-2的合成，抑制NK细胞分化，使RA症状减轻。展望•RA病因不明，且引起自身免疫反应的抗原不清楚；•信号传导异常与RA；•针对Th1/Th2平衡失调的治疗。
