抗肾小球基底膜GBM病VIP免费

抗肾小球基底膜(GBM)病1抗GBM病的背景•抗GBM病：循环中出现抗GBM抗体、脏器中沉积为特征的自身免疫病•1919:Goodpasture首先报道–1例18岁男性病人，咯血、急性肾衰竭–主要累及肺和肾脏：Goodpasture病•内科危重症：危及生命•80%就诊时已进入尿毒症（ESRD）2GoodpasureEM.AmJMedSci1919;158:863-870CuiZ,ZhaoMH.NatRevNephrol.2011Dec7:697-706•少见病：1-2/百万人口•本研究所：累计诊断500余例–国际上最大的临床资源库–治疗依赖血浆置换：昂贵，但多为时已晚抗GBM病仍然是我国内科医生的重大挑战3抗GBM病的发生情况CuiZ,ZhaoMH.NatRevNephrol.2011Dec7:697-706抗GBM病是典型的自身免疫病•靶抗原–3(IV)NC1（肺、肾）•Epitope–Ea和Eb---构象性SausJ,etal.JBiolChem1988;15;263:13374-80SalantDJ.NEnglJMed2010;363;4:381-39156抗GBM病的科学问题•病因•表型差异病因遗传易感背景自身免疫T细胞B细胞3(IV)NC1表型？6免疫耐受？诱发因素？7抗GBM病的科学问题•病因•表型差异•肾受累轻重•1/3合并ANCA•少数合并MN7病因遗传易感背景自身免疫T细胞B细胞3(IV)NC1表型？免疫耐受？诱发因素？823/M间断咯血4个月，加重1个月HGB:71g/L;PO258mmHg;Scr94.0μmol/l尿常规:protein(+),RBC5-8/HPF血清抗GBM抗体(+),ANCA(-)肾活检:IgG沿GBM线样沉积,肾小球轻微病变治疗：Pred1mg/kg/dx8w,无PE和CTX随访7年肾功能正常CuiZ,etal.KidneyInt2007;72:1403-88肾受累轻患者介于正常人与重症患者之间？转换机制？既往：健康人血清无抗GBM抗体发现天然抗GBM抗体：中国和瑞典：各10名献血员IgG成分---亲和层析“阴性选择”？如何发展成致病性抗体？CuiZ,etal.KidneyInt2006:69:894-9CuiZ,etal.KidneyInt2010;78:590-7Naturalanti-GBMab9抗GBM抗体如何转变成致病性？天然抗GBM抗体Anti-GBM(+)严重肾受累Anti-GBM(+)正常肾功能正常人病人A病人CIntra-moleculeEpitopespreading3,41、2、3、4和5SubclassswitchingIgG2、IgG4IgG1、IgG2、IgG3和IgG4治疗个体化T细胞调控3Ea、Eb3内其他位点10Anti-GBM(+)轻度肾受累病人BCuiZ,etal.KidneyInt2006;69:894-9.YangR,etal.JAmSocNephrol2007;18(4):1338-43.CuiZ,etal.KidneyInt2007;72(11):1403-8.ZhaoJ&CuiZ,etal.KidneyInt.2009;76:1108-15.CuiZ,etal.KidneyInt2010;78(6):590-7.ChenJL&HuSY,etal.ClinJAmSocNephrol.2013;8(1):51-8.Inter-moleculeEpitopespreadingNATUREREVIEWS|NEPHROLOGYCuiZ,ZhaoMH.NatRevNephrol.2011Dec;7:697-706.抗GBM病的科学问题•病因•表型差异•肾受累轻重•1/3合并ANCA•少数合并MN12病因遗传易感背景自身免疫T细胞B细胞3(IV)NC1表型？免疫耐受？诱发因素？13抗GBM病合并MN•个例报道•MN→GBMdamage：释放α3→抗GBM病•抗GBM病→足细胞损伤：表达M-PLA2R→MN13•8patientswithMNandanti-GBMdisease–Sequentialorsimultaneous–Betterprognosis–Anti-α3(+):narrowantigenspectrum–Anti-PLA2R(-)JiaXY,etal.KidneyInt2014Apr;85(4):945-52抗GBM病的科学问题•病因–易感性：HLA？–诱发因素–病因•表型差异15病因遗传易感背景自身免疫T细胞B细胞3(IV)NC1表型？免疫耐受？诱发因素？16抗GBM病的免疫学发病机制?LineartoConformational•涉及感染、抗原递呈、抗原决定簇扩展、分子模拟17Background(HLA)HLAgeneLocation:CHR6p21.3ClassicalHLAgeneMHCclassIImolecular:Distribution:DCs、Bcells、MøStructure:hetero-dimerrecognizedbyCD4+TcellAgprocessed、presentationMHC&disease:MS、RA、IDDM、SLEetal.18(Rees,KidInt,1999)DominantlyprotectiveallelesDR1andDR7NogenedosageeffectMHCIIdominantprotection–HLA-DRB1*01:01generates3136-146specificregulatoryTcells.–HLA-DRB1*15:01generates3136-146specificeffectorTcellprecursors.–InHLA-DRB1*15:01x01:01mice,3136-146specificeffectorTcellprecursorsaredominantlysuppressedby3136-146specificregulatoryTcellsReesetal,KidneyInt1999Ooietal,JAmSocNephrol2013As...