药物代谢酶简介PPT培训课件VIP免费

第六专题对药物代谢酶活性的影响的评价第一章节研究创新药物的代谢相互作用目录11前言22目的与用途33研究方法44实例说明55思考与讨论前言面临的问题：前言1.为避免有害药物代谢性相互作用的发生，应认识药物代谢的酶学基础，了解药酶的常见底物、诱导剂和抑制剂，合理选用同类药品。2.应在药物研发尽可能早的阶段,进行药物代谢和药物相互作用研究,为药物研发及临床研究提供有用的信息如何解决问题：前言2006年FDA发布了针对药品生产厂家的《FDA关于药物相互作用研究指南(草稿)》，指南反映了FDA的一个观点：即新药的代谢规律应该在开发阶段予以考察，新药与其他药物相互作用也应该在开发阶段进行探讨，这些都将作为新药安全性和有效性评价资料的一部分。应在新药开发过程中确定该药物的代谢作用，同时探究其与其它药物的相互作用，作为适当评价安全性和有效性的一部分。——FDA1.药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类。药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄4个阶段,其中代谢性相互作用发生率最高,约占药动学相互作用40%，临床意义最为重要。2.药物代谢性相互作用是指2种或2种以上药物同时或先后序贯用药时，对代谢环节产生影响，疗效增强或产生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败。前言前言药物的作用以及副作用源自药物在作用部位的浓度，通常与血药浓度有关，后者又受到药物吸收、分布、代谢和/或排泄的影响。药物进入体内后可以通过原型的形式或者代谢成一种、多种有活性的或无活性的代谢产物被清除。体内药物浓度的主要调节因素之一是清除率。代谢是决定清除率的重要因素之一。药物的清除或代谢作用通常是通过肝脏代谢，或是肾脏的排泄途径。当药物主要以代谢方式清除时，代谢途径对药物的安全性和疗效以及使用说明有很大的影响。A.代谢作用人体内主要CYP450酶的相对含量CYP1A2CYP2D6CYP2CCYP2E1其它CYP3A肝脏中的细胞色素P450酶在药物代谢过程中起重要作用。人体内主要CYP450酶在药物代谢中的相对重要性CYP3ACYP2D6CYP2E1CYP1A2CYP2C前言A.代谢作用前言肝脏的消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系完成，但也可由非P450酶系清除，如N-乙酰化和葡萄糖醛酸转移酶。存在于消化道粘膜的P450酶系还可以显著影响药物吸收入体循环的药量。很多因素可以影响肝脏和肠道内药物的代谢，包括疾病的有无和/或合并用药。然而，大多数影响因素通常在一段时间内较为稳定，而合并用药则可以突然改变吸收和消除的代谢途径，成为特别需要关注的因素。A.代谢作用当一个药物，包括前药，代谢成一种或更多活性代谢产物时，合并用药对肝脏和肠道代谢的影响作用则变得更为复杂。在这种情况下，药物/前药的安全性和有效性则不仅取决于母体药物的暴露量，同时还决定于活性代谢产物的暴露量，而这些又与他们的结构、分布以及消除有关。前言A.代谢作用药物CYP450诱导或抑制加快或减慢药物代谢产物很多消除代谢途径包括大多数通过细胞色素P450酶系代谢的途径，都可被合并使用的治疗药物所抑制、激活或诱导。前言B.代谢性药物－药物相互作用B.代谢性药物－药物相互作用已经观察到的由于代谢性药物－药物相互作用导致的变化可能是很重大的——相对大数量级或以上的药物或代谢产物在血液和组织的浓度的减少或增加可能还包括毒性代谢产物的形成，或增加了毒性母体药物的暴露量。前言由于合并另一种药物导致的暴露量发生重大改变的例子包括：前言B.代谢性药物－药物相互作用这些暴露量的显著变化在很大程度上影响了药物和/或其活性代谢产物的安全性和有效性特点。对于治疗窗窄（NTR）的药物，这种改变最为明显且可预期。根据药物相互作用的程度和因果关系，由于一个药物的代谢可被其它药物所显著抑制，或这个药物自身可抑制其它药物的代谢，使得在说明书中用法用量的基础上，可能需要对该药物或它所相互作用药物的剂量进行较大的调整。前言B.代谢性药物－药物相互作用建立一种药物及其代谢产物的灵敏和特异性的检测方法，对于药物代谢和相互作用的研究非常重要。建立这些检测方法一直是药物开发计划中需要首先考虑的事情。一旦有了可靠的检测方法，就具备了体外...