成肌纤维细胞在纤维化过程中的作用及其调控3高绪霞黄海长李晓玫(北京大学第一医院肾内科暨肾脏病研究所,北京100034摘要成肌纤维细胞(myofibroblast是伤口愈合和各种组织纤维化中起主要作用的细胞,成肌纤维细胞不能及时从病变处退出,使细胞外基质持续过量分泌,并发生重塑是组织纤维化的主要特征,这一病理过程受诸多因素的调控,研究成肌纤维细胞的分化增殖及凋亡的调控机制有助于寻找干预组织纤维化过程的关键环节,从而为延缓或逆转组织纤维化提供理论基础。关键词成肌纤维细胞;纤维化;分化;增殖;凋亡中图分类号R361.3成肌纤维细胞(myofibroblast最早见于伤口的肉芽组织,其特征界于成纤维细胞和平滑肌细胞之间,属于间充质来源细胞肌肌动蛋白(2s,特性,例如,———波形蛋白(vimentin,合成分泌细胞外基质(ECM:胶原Ⅰ和Ⅲ、纤粘连蛋白(fibronectin,FN等。但成肌纤维细胞合成ECM的能力远大于成纤维细胞,是组织纤维化过程中产生过量ECM的主要来源细胞。对于成肌纤维细胞的认识虽然已有三十多年,但有关成肌纤维细胞在纤维化中作用及其分化、增殖、凋亡的调控机制研究仍然方兴未艾,本文对此作一综述。一、成肌纤维细胞在纤维化过程中的作用成肌纤维细胞被认为是伤口愈合和各种组织纤维化过程中起核心作用的细胞。正常的伤口修复过程中,成肌纤维细胞短暂存在,促使伤口收缩,结缔组织修复。但在纤维化病变的组织中,成肌纤维细胞持续存在,细胞外基质过量积聚,组织结构发生重塑,正常的组织结构和功能遭到破坏,最终发生功能衰竭。成肌纤维细胞在纤维化过程中的作用主要表现在:(1成肌纤维细胞表达α2SMA,具备收缩迁移的功能,能够从分化及转分化部位到达它发挥作用的间质部位,并使细胞外基质收缩变形;(2成肌纤维细胞合成细胞外基质的能力明显增强,合成胶原的量是成纤维细胞的4～5倍,最先合成的糖蛋白———FN成为其它细胞外基质沉积的“脚手架”和成纤维细胞的趋化剂,进一步放大纤维化反应[1];(3成肌纤维细胞表达整合素增加,与ECM黏附增强[2],(、TGF2β(IL,。二、成肌纤维细胞的分化调控成肌纤维细胞主要来自于组织中成纤维细胞的活化,又称为分化,此外组织中其它细胞也可转分化为成肌纤维细胞,如肝脏和胰腺的星状细胞,肾脏中的肾小管上皮细胞和肾小球系膜细胞。成肌纤维细胞的分化和转分化是一个复杂的过程,受诸多细胞因子及信号蛋白的调控。但无论它的来源是什么,分化和转分化过程中一个共同的重要变化是新表达α2SMA,因此α2SMA被认为是成肌纤维细胞特异的标志蛋白,是研究成肌纤维细胞分化和转分化的关键蛋白。(一促使α2SMA蛋白表达的因素及机制α2SMA主要在正常成人平滑肌细胞上表达,心肌和骨骼肌的发育过程中也有α2SMA的短暂表达。成纤维细胞在应力、细胞因子等作用下被激活,发生分化,合成α2SMA蛋白。刺激α2SMA表达的细胞因子有PDGF、IL、TGF2β1等,其中TGF2β是最重要的细胞因子,TGF2β通过与细胞表面含丝/苏氨酸激酶的TGF2βⅡ型和Ⅰ型受体结合,激活胞浆中的Smad2/3,使之发生磷酸化,并与Smad4结合形成复合物,转移进入胞核内,作为转录因子与基因序列结合[3],同时核内的转录共激活因子如CBP/P300和转录共抑制因子Ski/SnoN家族、TGIF与P2Smad3/3国家自然科学基金资助课题(30570851・87・Smad22Smad4复合物竞争结合,共同调节基因转录。TGF2β1刺激后,SnoN表达迅速下调,在30分钟内表达量达到最低,从而使TGF2β反应的基因转录增强,随后SnoN表达在2小时回升,反馈抑制TGF2β的作用(Stroschein等.1999。SnoN短时间内迅速下降的原因不是因为其蛋白合成减少,而是TGF2β诱导泛素连接酶家族成员Smurf2与磷酸化Smad2形成复合体,很快使SnoN泛素化而被降解(Bonni等.2001。α2actin基因的TGF2β反应元件包括TCE、CarGA和CarGB三种,Roy等(2001将各种长度的α2SMA启动子构件转染入大鼠肺原代培养的成纤维细胞中,对受TGF2β调节的启动子区域进行定位,证明在TGF2β诱导α2SMA表达过程中需要TCE元件而不是CarGA或CarGB元件,表明TCE是TGF2β诱导成肌纤维细胞分化的关键元件。TGF2β诱导成肌纤维细胞的分化过程受很多因素调节,TGF2β分泌增多及TGF2β受体蛋白、Smad,均产生;UUOTGF2β的mRNA表达增加;尿路梗阻大鼠,糖...
