抗结核新药研究进展VIP免费

抗结核新药研究进展北京市结核病胸部肿瘤研究所首都医科大学附属北京胸科医院陆宇2015年11月•新药与新药研发过程32•抗结核新药研发目标•新药研究的挑战内容•新药与新方案研究41合成筛选TheLongRoadtoaNewMedicineI期临床试验II期临床试验III期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市ProcessofDrugDevelopment新药研发策略作用于全细胞的新药筛选根据其能同时作用于多个靶位的特点，可能会发现具有新作用机制的化合物可发现只有经过细菌修饰后才能产生抗菌活性的前药（INH和PZA)用该筛选途径找到的化合物已经具备在有效浓度下渗透入细胞内并到达其作用靶位的能力候选药物因在病原菌中的作用靶位与人体细胞的类似而宣告放弃以作用靶位为基础的新药筛选注重于病原菌独有的靶位和生化过程简便,但获得候选药物的机会较全细胞筛选法小，发现的候选化合物也可能因其不能穿过细胞膜或不能绕过微生物防卫系统而在全细胞分析中显示无效12/24/2024抗结核新药研发及其进展5临床前评价NewCompoundsMtbMICSolubilityCytotoxicityP450InhibitionMicrosomeStabilityPKinMice/RatsMouseTBModelhERG/QTMutagenicityIND-EnablingMtbLORAUVSpectrumMtbMICMouseTBModel100%~50%~20%10-20compounds1-2compoundsTestingnewdrugs/combinationsPhaseI(healthyvolunteers)Dosefinding/tolerabilityPK/DruginteractionsPhaseII(TBpatients)EBA(2wks.)andSSCC(8wks.)QuantitativeCultures/timetoconversion+PK/PDPhaseIII(TBpatients)LargescaleclinicaltrialsTreatmentfailure/relapseTolerability/safety周期长高投入、高风险涉及面广，操作复杂新药研发的特点CurrentTherapyandUnmetNeedsinTB12/24/2024Needfornewantituberculosisdrugsandregimenslatenttuberculosisinfectionfrombothdrug-sensitiveanddrug-resistantstrainsofM.TBinteractwithantiretroviraltherapy(ART)NewdrugsbecompatiblewithconcomitantARTAndhavenoantagonisticactivityagainstothertuberculosisdrugsinthetreatmentregimenImprovetreatmentoflatenttuberculosisinfection---thewayforwardforeliminationoftuberculosis.ThegrowingglobalproblemofMDRandXDRtuberculosisshorter,moretolerable,andmoreeffectivenewregimensClinicalTrialsurgentlyneededtreatmentofdrug-sensitivediseaseislongshortenregimens:reducebothtotallengthoftreatmentandfrequencyofdrugintakenewdrugsandregimenscankillpersisters缩短和简化疗程克服抗多药性（MDR-TB与XDR-TB）治疗TB与HIV共同感染对结核潜伏感染提供更有效的治疗口服，每天一次，最好每周一次的治疗方法抗结核新药的发展目标缩短和简化疗程重点发展由具有独特作用机理的药物所组成的新药组合，这些新药组合应该对MDR-TB同样有效如果具有独特作用机理的药物不能缩短疗程，可以专门发展成治疗MDR-TB的二线药物提高多耐药结核病的疗效所有研究项目都进行与P450酶相互作用的测试，对没有P450酶相互作用的化合物会优先考虑缩短和简化疗程本身也会降低药物相互作用的程度，对治疗HIV阳性的病人会有所帮助治疗TB与HIV共同感染（有效的新药影响巨大但成功的可能性小：需要对导致LTBI的生物过程有更深地了解；对药物的安全性要求高；临床试验昂贵并困难）如果发现某些新药可以大大缩短疗程并且非常安全，可以考虑进行LTBI的临床试验同时进一步推动生物学方面的研究以便对导致LTBI的生物机理有更好地了解，从而设计更有效的药物对（LTBI）提供更有效的治疗Needfornewantituberculosisdrugsandregimens贝达喹啉(Bedaquiline，TMC207)作用机制：抑制细菌的ATP合成酶，其作用的靶位为ATP合成酶的低聚体亚单位C（AtpE）。NatChemBiol,2007,3(6):323-324.•研究表明，仅对分枝杆菌ATP合成酶有选择性抑制作用，而对真核生物（如人类）的线粒体ATP合成酶无抑制作用。分子量：74.92二芳基喹啉类美国强生公司研发In2013………Bedaquiline…….贝达喹啉TMC207对结核分枝杆菌具有很好的选择性和抑制活性(MIC为0.03～0.12mg/L)对敏感...