新证据下晚期结直肠癌整体治疗策略探讨整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS贝伐珠单抗4中位OS时间(月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5,61980s19902000s2010帕尼单抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC2004;3.Rothenberg,etal.JCO20034.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Cunningham,etal.NEJM2004;6.VanCutsem,etal.NEJM20097.VanCutsem,etal.JCO2007;8.VanCutsem,etal,JCO2012;9.Grothey,VanCutsem,etal.Lancet2012整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物5-FU/LV/卡培他滨奥沙利铂/伊立替康贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗阿柏西普充分运用合理布局整体治疗策略二线治疗三线及以后治疗一线治疗瑞戈非尼mCRC患者整体布局之一线治疗选择ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素•毒性•灵活性•生活质量/•患者偏好•社会经济因素一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征•年龄•体力状态•器官功能•合并症•临床表现/肿瘤负荷/肿瘤部位•RAS突变状态•BRAF突变状态患者特征——不同患者给予不同治疗强度三药治疗±靶向•诱导+维持双药治疗±靶向•持续治疗•诱导+维持单药治疗±靶向治疗强度患者特征一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征肿瘤特征——不同RAS基因状态不同治疗选择•准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及NRASRAS检测EXON1EXON2EXON3EXON412135961117146EXON1EXON2EXON3EXON412135961117146KRASNRAS•不同分子分型指导不同靶向药物选择RASWT47%RASMT46%BRAFMT~7%贝伐珠单抗/西妥昔单抗31.2m32m（80405OS相当）贝伐珠单抗高强度治疗Sorich,etal.AnnOncol2014一线治疗患者特征治疗特征肿瘤特征CRC中的突变状态有预后作用:野生型>RASMT>BRAFMTSinicrope.2015.以5-Fu为基础的辅助化疗的III期结直肠癌(n=737)0102030405060708090100012347311265236215197270233187163148140282218151313332726231919595146444039243648605-yrDFS率(95%CI)P-值无BRAFV600E&KRAS,pMMR突变65.3%(65.3-70.6)REFKRAS,pMMR突变57.7%(60.3-73-9).0265BRAFV600E,pMMR突变49.2%(33.6-72.1).1770偶发dMMR71.0%(56.4-89.1).2940家族性dMMR70.9(60.1-83.6).1857月，自诊断起无事件生存,%P-值=.0142无论进行何种靶向治疗，BRAF突变的mCRC患者的预后都较差一线研究靶向药物全WTBRAFMTOS月(n)OS月(n)COIN1西妥昔单抗20.1(n=581)8.8(n=102)OPUS/CRYSTAL2西妥昔单抗23.0#(n=730)12.0#(n=70)PRIME3帕妥木单抗24.6#(n=446)9.9#(n=53)200501814(二线)帕妥木单抗17.1#(n=376)5.2#(n=45)AGITGMAX5贝伐珠单抗20.8(n=280*)8.6(n=33)TRIBE6,7贝伐珠单抗37.6#(n=93ǂ)14.9#(n=28)FIRE-38,9西妥昔单抗33.1(n=199)12.3(n=23)贝伐珠单抗25.0(n=201)13.7(n=25)*仅BRAFWT;ǂRAS和BRAFWT.#所有治疗组的中位OS.1.Maughan.2011;2.Bokemeyer.2012;3.Douillard.2013;4.Peeters.2014;5.Price.2011;6.Cremolini.2014;7.Loupakis.2015;8.Stintzing.2014;9.Stintzing.2015.ITTRAS-MTBRAF-MT00020406081012149.79.55.512.312.07.5PFS–亚组分析月ITTRAS-MTBRAF-MT0510152025303525.823.910.729.827.319.0OS–亚组分析月FOLFOXIRI+Bevacizumab的强化方案可以部分改善BRAFMTmCRC的不良预后1.Cremolini.2014;2.Loupakis.2015.一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗vsFOLFIRI+贝伐珠单抗的III期临床研究•FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的获益与BRAF或RAS突变状态无关•FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能为BRAFMTmCRC患者带来最长OS的机会FOLFIRI+贝伐珠单抗HR=0.77n=508HR=0.78n=236HR=0.57n=28HR=0.80n=508HR=0.88n=236HR=0.54n=28FOLFOXIRI+贝伐珠单抗ESMO和NCCN对于BRAFMT患者的推荐1.VanCutsem.2014;2.NCCNGuidelines.2015.ESMO认为1•“BRAF突变患者不能从单独的抗-EGFR抗体或者其联合细胞毒药物方案获益的证据正在不断累积”•“患者可能从更强化的治疗方案中获益,例如FOLFOXIRI/bev能使这部分预后较差的人群获益增大”NCCN认为2•“V600EBRAF突变的患者的预后更差.目前没有足够的数据来指导在BRAFV600E突变患者的一线治疗中在化疗方案的基础上联合抗-EGFR药物的治疗。有限的可用数据表明当一线治疗进展后抗-E...
