人工合成抗菌药廖VIP免费

人工合成抗菌药Artificialsyntheticantibacterialdrugs喹诺酮类抗菌药磺胺类和甲氧苄啶抗菌药硝基呋喃类和硝基咪唑类喹诺酮类抗菌药一、概述喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性等。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。1.第一代药物：萘啶酸（1962年合成）目前已不用（属淘汰之列）。2.第二代药物：吡哌酸（1974年合成）抗菌活性比萘啶酸高，对肠杆菌科细菌作用强，对部分绿脓杆菌有效，不良反应较少。主要用于尿路和肠道感染。【发展概况与分代】3.第三代药物：诺氟沙星，氧氟沙星，依诺沙星，环丙沙星等自1979年合成诺氟沙星(norfloxaein)以来相继合成了为数众多的含氟的喹诺酮类衍生物，为临床提供了具有广阔应用前景的一系列新产品。对各种肠杆菌科的细菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌、淋球菌抗菌作用强，对革兰阳性菌也有一定作用，但对厌氧菌作用不理想。4.第四代药物：加替沙星，莫西沙星，吉米沙星等特点：抗菌谱广，抗菌作用强，对需氧菌、厌氧菌均有效。各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用第1代差小中等窄泌尿系感染(G-,除铜绿)第2代较差较小中等扩大泌尿系、肠道感染(G-,铜绿,部分G+)第3代良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代良好大强广谱敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2【构效关系】基本结构:4-喹诺酮3位COOH和4位C=O为活性必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。XNOCOOH12345678AB【作用机制】1、主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。（1）对G-菌：DNA回旋酶(gyrase)（2）对G+菌：拓扑异构酶(topoisomerase)IV2、其他可能机制:诱导DNA的SOS修复，引起DNA错误复制，从而造成基因突变，导致细菌死亡使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶，使糖肽降解而改变了细胞壁肽聚糖成分，最终导致细菌产生溶菌抗菌后效应【作用机制】DNA回旋酶的作用DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。细菌DNA回旋酶为四聚体(α2β2)，作用于正超螺旋：α亚基——切断后侧双链(开口活性,nickingactivity)β亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移α亚基——封闭切口(封口活性,closingactivity)最终使正超螺旋变为负超螺旋。DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点DNA回旋酶切断后侧双链在前侧封闭切口Quinolones(—)(—)正超螺旋DNA负超螺旋DNA喹诺酮类抑制DNA回旋酶切口活性与封口活性问题喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。拓扑异构酶Ⅳ的作用拓扑异构酶(topoisomease)(Ⅳ四聚体C2E2)为解链酶，可在DNA复制时将环连缠绕的子代DNA解环连拓扑异构酶IV解环连喹诺酮类药物的作用机制拓扑异构酶IV解环连Quinolones喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡(—)×【耐药性】特点:本类之间有交叉耐药性，与其他抗菌药物之间无交叉耐药。耐药菌:金葡菌，肺炎球菌，大肠埃希菌，粪肠球菌机制:1、DNA回旋酶变异（gyrA突变所致）或拓扑异构酶变异，降低对药物的亲和力；2、外膜通透性降低；如:OmpF缺失。3、外排体系增强（外排泵）。【体内过程】•吸收：PO吸收良好，血药浓度高。但可螯合多价阳离子如Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等使F↓。•分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度>血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度<血浓。•代谢与排泄：氧氟沙星、左氧氟沙星、...