人工合成抗菌药Artificialsyntheticantibacterialdrugs喹诺酮类抗菌药磺胺类和甲氧苄啶抗菌药硝基呋喃类和硝基咪唑类喹诺酮类抗菌药一、概述喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性等。已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。1.第一代药物：萘啶酸（1962年合成）目前已不用（属淘汰之列）。2.第二代药物：吡哌酸（1974年合成）抗菌活性比萘啶酸高，对肠杆菌科细菌作用强，对部分绿脓杆菌有效，不良反应较少。主要用于尿路和肠道感染。【发展概况与分代】3.第三代药物：诺氟沙星，氧氟沙星，依诺沙星，环丙沙星等自1979年合成诺氟沙星(norfloxaein)以来相继合成了为数众多的含氟的喹诺酮类衍生物，为临床提供了具有广阔应用前景的一系列新产品。对各种肠杆菌科的细菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌、淋球菌抗菌作用强，对革兰阳性菌也有一定作用，但对厌氧菌作用不理想。4.第四代药物：加替沙星，莫西沙星，吉米沙星等特点：抗菌谱广，抗菌作用强，对需氧菌、厌氧菌均有效。各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用第1代差小中等窄泌尿系感染(G-,除铜绿)第2代较差较小中等扩大泌尿系、肠道感染(G-,铜绿,部分G+)第3代良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代良好大强广谱敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2【构效关系】基本结构:4-喹诺酮3位COOH和4位C=O为活性必需在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。XNOCOOH12345678AB【作用机制】1、主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。（1）对G-菌：DNA回旋酶(gyrase)（2）对G+菌：拓扑异构酶(topoisomerase)IV2、其他可能机制:诱导DNA的SOS修复，引起DNA错误复制，从而造成基因突变，导致细菌死亡使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶，使糖肽降解而改变了细胞壁肽聚糖成分，最终导致细菌产生溶菌抗菌后效应【作用机制】DNA回旋酶的作用DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。细菌DNA回旋酶为四聚体(α2β2)，作用于正超螺旋：α亚基——切断后侧双链(开口活性,nickingactivity)β亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移α亚基——封闭切口(封口活性,closingactivity)最终使正超螺旋变为负超螺旋。DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点DNA回旋酶切断后侧双链在前侧封闭切口Quinolones(—)(—)正超螺旋DNA负超螺旋DNA喹诺酮类抑制DNA回旋酶切口活性与封口活性问题喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。拓扑异构酶Ⅳ的作用拓扑异构酶(topoisomease)(Ⅳ四聚体C2E2)为解链酶，可在DNA复制时将环连缠绕的子代DNA解环连拓扑异构酶IV解环连喹诺酮类药物的作用机制拓扑异构酶IV解环连Quinolones喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡(—)×【耐药性】特点:本类之间有交叉耐药性，与其他抗菌药物之间无交叉耐药。耐药菌:金葡菌，肺炎球菌，大肠埃希菌，粪肠球菌机制:1、DNA回旋酶变异（gyrA突变所致）或拓扑异构酶变异，降低对药物的亲和力；2、外膜通透性降低；如:OmpF缺失。3、外排体系增强（外排泵）。【体内过程】•吸收：PO吸收良好，血药浓度高。但可螯合多价阳离子如Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等使F↓。•分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度>血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度<血浓。•代谢与排泄：氧氟沙星、左氧氟沙星、...
